來源 | 醫藥經濟報

作者 | 俞鋼

PD-1已紅海一片，后來者如何突圍

隨著第五個國產PD-1產品派安普利單抗（商名名“安尼可”，AK105）上市，中國的IO（Immmune Oncology, 免疫腫瘤）市場迎來了更充分的競爭。

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小瘤種打頭陣

近日，正大天晴康方（上海）生物醫藥科技有限公司申報的派安普利單抗注射液通過國家藥品監督管理局批準。派安普利單抗此次獲批的適應癥是至少經過二線系統化療復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)，算是一個發病率較低的腫瘤。

除了已獲批的適應癥，派安普利單抗的另一個適應癥聯合化療一線治療局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）也已遞交上市申請。此前，其還在美國遞交了三線治療轉移性鼻咽癌的生物制品許可申請，且獲得了FDA授予的突破性療法認定、快速通道資格和孤兒藥資格。

值得關注的是，之前上市的國內PD-1廠商也都以小瘤種作為上市第一適應癥，君實生物的第一個獲批適應癥是黑色素瘤，信達生物、百濟神州和恒瑞醫藥的第一個獲批適應癥都不約而同地是至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型的霍奇金淋巴瘤，畢竟先上市才是王道，上市后才有更多的機會和可能性。

當前，先發公司都已針對諸多適應癥進行臨床試驗布局，在第一個適應癥獲得批準時還有很多其他適應癥的臨床試驗已經有數據，甚至部分適應癥已經結束注冊Ⅲ期臨床試驗即將獲批，君實生物的PD-1產品拓益上市后又獲得了鼻咽癌和尿路上皮癌適應癥，百濟神州的PD-1產品百澤安陸續獲得了尿路上皮癌和非鱗狀NSCLC的一線治療適應癥，恒瑞的PD-1產品艾瑞卡也獲得了肝細胞癌、非鱗狀NSCLC及食管癌的適應癥。

布局這一領域的跨國藥企走的卻是相反路線。這些公司的產品已經在國外上市，因此申請的適應癥都是發病率比較高的癌種，比如O藥（Opdivo，歐狄沃）的第一個適應癥就是經過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC，K藥雖然第一個獲批適應癥是黑色素瘤，但是幾個月后大癌種NSCLC適應癥相繼獲批，阿斯利康的英飛凡（Imfinzi）和羅氏的泰圣奇（Tecentriq）第一個適應癥也都與肺癌相關。

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市場規模或被高估

對于安尼可（AK105）的上市，大部分PD-1公司和券商分析師早有預期，但是在8月11日傳出安尼可贈藥政策后的兩天，相關PD-1公司（康方生物、中國生物制藥、百濟神州、信達生物等）股價卻出現明顯下跌趨勢，原因何在？

康方生物官網資料顯示，派安普利單抗是采用免疫球蛋白G1亞型且經結晶（Fc）段改造的新型抗PD-1單抗，其抗原結合解離速率更慢。這些特點使其可持久阻斷PD-1通路的活性，維持更強的T細胞抗腫瘤活性。廠商認為，這款PD-1產品和已上市PD-1產品具有差異化，那么，其價格是否略高于已上市PD-1？完全不是。

作為PD-1第二批上市的重磅玩家，剛上市就推出了驚人的“第一次治療免費（部分患者），治療費用3.9萬（元）封頂”低價：買2（周期）贈1（周期），再買2（周期）贈送到疾病進展 ( Progressive Disease，PD)。自費4個療程，每療程2支，即自費8支就可終生免費使用，零售價每支4875元。

市場意識到，PD-1未來的價格或會以此次的4萬元作為錨點，打破了眾多PD-1廠家及券商分析師的預期。

安尼可的研發企業康方生物在2020年的招股書中提到，2021年中國免疫腫瘤藥物市場規模為40億美元，2025年將上漲到157億美元，2030年達到200億美元規模。

但基于最近公布的PD-1產品價格，除了進口產品如O藥、K藥仍然需要超過10萬元人民幣年治療費用外，國產PD-1的年治療費用都在5萬~7萬元，那就不要指望2025年能達到157億美元的市場容量了。

市場容量的推算誤差主要來自于對PD-1產品的價格預測。2018年以前，分析師普遍認為，IO產品應該能夠維持約10萬元的年治療費用，畢竟這個數字對比國外O藥和K藥的價格已經是極具性價比了。然而，中國市場的PD-1產品價格正在不斷打破大部分分析師預期，隨著未來更多IO產品進入醫保目錄，其產品價格或許仍有下降空間?！　?/span>

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生產成本足夠低

在這樣的競爭格局下，PD-1產品如何占據一席之地？首先，生產成本必須足夠低，平均每個病人年用量的生產成本不能高于1萬元人民幣。這就意味著，不能使用1000L級別的一次性生物反應器。

信達生物2020年業績公告顯示，其PD-1產品達伯舒2019年醫保談判降價后，信達生物2020年上半年銷售毛利率降至79.9%，2020年Q4達伯舒生產線由規模較小的一次性生物反應器轉移至大型不銹鋼生物反應器后，2020全年毛利率回升至83.6%，未來隨著全部使用大型反應器，毛利率可能進一步提升。

由此可見，只有使用上萬升的不銹鋼生物反應器生產PD-1產品才能夠承受低價的市場競爭。這就要求產品銷量必須足夠大，否則就支撐不起那么大的產能。

從目前康方生物的布局來看，初期生產大概率采用一次性生物反應器，產能比較有限，成本可能較高。同時，康方生物的核心產品并不是剛上市的AK105，而是AK104。雖然康方生物官網提及，有三個生產基地，筆者估計，不可能都是為AK105準備，甚至可能大部分是給后續的AK104等產品做準備?；诳捣缴锖椭袊镏扑帲ㄕ筇烨绲哪腹荆┑暮蠣I公司協議，AK105項目產業化初期，合營公司將委托康方生物生產。后續，隨著生產工藝進一步優化，生產場地可向正大天晴轉移。

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如何差異化競爭

除了降低生產成本，還要重視差異化競爭。首先是產品差異化，類似安尼可宣稱的療效優勢，當然，這還需要經過臨床實踐檢驗。信達生物剛剛上市達伯舒時，也宣傳產品擁有很強的療效，但臨床醫生在使用后并沒有感知到達伯舒與其他國產PD-1的巨大差異。

其次，IO產品往往有多個適應癥，且同時進行多項不同適應癥的臨床試驗，這些適應癥如何布局，如何重點突出部分適應癥，甚至要不要降低部分適應癥的投資，都是企業需要面臨的選擇。

以O藥為例，O藥是唯一具備胃癌三線適應癥的藥物，天然具備一定的競爭優勢，同時O藥的checkmate 649臨床試驗結果顯示，無論是在所有入組患者還是PD-L1陽性（CPS≥5）患者中，與單獨化療相比，Opdivo聯合化療可以顯著延長（既往未接受過治療的HER2陰性、晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌等）患者的總生存期（OS）。

因此，在胃癌的IO應用中，O藥被臨床醫生認為具備明顯療效優勢。K藥在肺癌中的側重與此類似，對于PD-L1陽性特別是強陽性的一線NSCLC，醫生特別認可K藥的療效優勢。

由于產品同質化，一位醫生不可能每個月都能處方所有PD-1產品，必然有所側重，因此，擁有優秀的醫學團隊和銷售團隊尤為重要。康方生物選擇中國生物制藥作為銷售方，必然是考慮到中國生物制藥擁有超過12000名銷售代表的事實。當然，中國生物制藥也特別需要一個PD-1產品拿到參與IO市場的“入場券”?？紤]到很多醫生都有使用中國生物制藥的安羅替尼搭配PD-1的習慣，兩者合作確實是各取所需。

當然，未來還會有多個PD-1產品在中國上市，至于前景如何，恐怕要先回答好以下幾個核心問題：生產成本有多低？產品是否足夠差異化?有沒有足夠多的適應癥進行布局并有所側重？有沒有足夠強大的銷售隊伍？投入PD-1的資本能否獲得高于投資其他醫藥領域的回報率？