創新藥歷史中，每隔幾年便會出現一起標志事件，成為行業轉變的分水嶺。

從恒瑞的仿制藥，貝達的埃克替尼，到微芯的西達本胺。現在，則是越來越多創新藥企，以License out的方式，爭奪海外市場。

“以前我們是自己玩兒，沒有進軍全球的機會。現在已有七八家企業與海外合作，三家早期產品和四五家成熟產品，再過幾年可能就不止這些了。”王印祥認為，未來10年，會有越來越多藥企出海。

中國創新藥License out熱潮始于2020年。除了加科思的SHP2抑制劑、信達生物的雙特異性抗體和細胞治療產品，后來者目前還有榮昌生物、天境生物、基石藥業、百濟神州、君實生物，也在此隊列中。

“單純以國內市場為目標的制藥企業市值大幅下調，就是因為國內市場的空間已經到頭了。”這是二級市場的判斷。

與微芯生物創始人魯先平一樣，曾創立貝達藥業的王印祥，也是20年前最早一批創新藥拓荒者之一。區別在于，拿著600萬美元啟動資金的魯先平，舉起了中國第一款First in Class創新藥的大旗，貝達藥業則迎來了中國第一款Me too藥的誕生。

△ 加科思藥業董事長兼首席執行官 王印祥

如今，那個年代的拓荒者仍活躍在業內的已經不多。王印祥覺得自己是“幸運”的，但貝達藥業不是他的終點，2015年他創立加科思新藥研發，鎖定了有全球市場潛力的First in Class。

創新藥人的幸存者

有著城南“藥谷”之稱的亦莊，20年前還是北京南郊有名的“練車場”。王印祥“二次創業”成立的加科思，就坐落在亦莊經濟技術開發區。

因貝達藥業肺癌靶向藥“埃克替尼”名聲鵲起的王印祥，未曾想到，2000年前后那段“暗流涌動”的歷史，昭示著中國創新藥的開端。

1997年，彭朝暉回國，成立賽百諾，研發成功全球首個基因治療藥物“今又生”。次年，羅永章回國，創立麥德津，我國首個具自主知識產權的一類抗腫瘤新藥“恩度”，由此誕生。

如今已淡出創新藥領域的彭朝暉和羅永章，打響了中國創新藥研發的第一槍，掀起了國內創新藥研發的新浪潮。

五年后，在北京西城一間30平方米的實驗室內，畢業于美國阿肯色大學醫學院王印祥，在這里開始了自己的首次創業——貝達藥業。

“融資”，是王印祥的第一道坎。

“那時候創業條件非常艱苦，全國都沒有幾家VC投資公司，除了IDG資本等幾家華爾街的VC，而且它們多投向了互聯網行業。”王印祥介紹。他甚至開玩笑說，現在光亦莊的VC就已經超過了當年全國的總和。

早期生物醫藥企業的“第一桶啟動資金”，靠的都是非專業投資人。彭朝暉的賽百諾、羅永章的麥德津，都是在政府資助下啟動。

缺錢，少政策，沒有適合藥物研發的基礎設備，貝達藥業的早期經歷可謂一波三折。

中國醫學科學院藥物研究所租下的30平方米的實驗室，丁列明等幾位朋友投資的幾百萬元啟動資金，河北廊坊用水泥搭建的氫加壓反應釜……在這種“小米加步槍”的環境下，王印祥完成了新藥的“雛形”。

新藥進入臨床Ⅰ期試驗階段后，卻在北京協和醫院吃了閉門羹。與醫院倫理委員會主任單淵東教授一個半小時的對談，王印祥才打開了醫院臨床的大門。

2009年1月，即將在27家醫院同時啟動三期臨床試驗時，又遭遇2008年底金融危機的意外打擊，項目投資被迫暫停，貝達藥業再次面臨生死考驗。

幸運的是，杭州市余杭區政府的1500萬元，禮來亞洲基金的500萬美元，以及大股東分頭籌措的資金，幫貝達熬過了這次危機。

兩年后，順利完成臨床試驗的“埃克替尼”獲批上市，成為全球第三個、亞洲第一個治療晚期肺癌的靶向抗癌藥，也成了媒體爭相報道的寵兒。

順勢而為的“二次創業”

事實上，受限于早期凋敝的行業生態，貝達藥業是以Me too藥物起家。

“當時我們都是在條件很簡陋的狀態下成立的，沒有現代化的公司構架和專業的風投資本，只能做一些跟蹤式創新，所謂的Me too藥。”王印祥坦承。

Me too藥是在現有藥物的基礎上進行模仿創新，對已有藥物結構進行改良，獲得更佳的臨床效果或者差異化的市場定位。除了貝達藥業藥業的埃克替尼，另兩個Me too藥恒瑞的艾瑞昔布、君實的PD-1抗體，也較為知名。

真正的轉機，出現在2008年金融危機以后。

2008年金融危機重創美國醫藥行業。而此時，藥明康德、泰格等中國CRO公司正蓄勢待發。美國不少藥企和大批CRO公司，紛紛前往中國尋找“過冬”的商機。

同一時期，施一公、饒毅等明星學者回國，帶動了上世紀八九十年代留學人才的回國潮。

如果說彭朝暉、羅永章，以及王印祥、魯先平和丁列明等，是中國第一批創新藥的代表人物，2008年之后，信達、君實、再鼎等后來者的崛起，則代表了國內創新藥進入了一個新的時代。

“很明顯跟2000年初第一批創業者不一樣了。他們的產品雖然主要針對中國市場，還是在做Me too或者Fast follow這種跟蹤式創新，但起步就以億元計，有國際專業資本VC的介入。”

國內資本的涌入，抬高行業起點的同時，也拉升了整體成本。到2015年，一線城市的高端研發人員待遇，已經跟美國持平。

王印祥敏銳地覺察到，這一細節現象，預示著創新藥未來的道路。

“拿全球的成本，做占全球不到10%的中國市場，這個邏輯就不對。創新藥跟消費品不一樣，必須突圍到全球。”

如今的貝達，已從最初幾十人的“小作坊”，發展成上千人的規模企業，但整個中國創新藥態勢已發生巨大變化，License in、Me too同質化競爭慘烈，Fast Follow式的創新紅利即將見底，繼續走老路，“中國市場就玩不下去了。”

王印祥決定，做First in Class，并且是Global first in class。

然而，當公司具備一定規模后，戰略調整阻力重重。“轉型要考慮各種因素，需要一套全新的機制。比如，做全球創需要新的團隊和新的機制。打破舊機制，實際上是一個在經營層面非常困難的事情。”王印祥說。

2015年，王印祥啟動“二次創業”，成立北京加科思新藥研發有限公司。與首次創業幾百萬元捉襟見肘的起步資金相比，二次創業之初，就獲得了禮來亞洲基金、啟明創投、晟德、高瓴資本等明星資本的加盟。

這一次，王印祥也堅定了做原創藥的決心。

挑戰難成藥靶點

“格列衛”的問世，是王印祥那一代創新藥人，屢屢提及的改寫了腫瘤藥歷史的轉折點。

在此之前，長達60年的時間里，腫瘤治療處于化療藥階段，針對腫瘤細胞發展迅速這一特點，“寧可錯殺、也不放過”地將人體內生長速度過快的細胞全部殺死。于是，往往伴隨著患者要承受脫發、嘔吐、造血抑制等強烈且痛苦的副作用。

直到2001年，首個靶向抗癌藥物“格列衛”誕生。此后20年間，腫瘤治療領域取得了遠超前60年的突飛猛進，誕生了數以百計的靶向和免疫治療藥物。

對患者來說，更多的選擇自然是一件好事。但對創新藥企來說，則意味著白熱化的競爭過后，可成藥的靶點已經所剩無幾。

“必須再進一步，挑戰過去技術做不到的難成藥靶點。”無論是從商業角度，還是出于對技術進步的信心，以及患者需求的考慮，王印祥都無意再趟入同質化的紅海。

SHP2抑制劑（JAB-3068和JAB-3312），是加科思首個進入臨床試驗階段的全新First in class產品。2015年，加科思成立不久，便盯上了這一難成藥靶點的潛力，比業內對該靶點的關注整整早了三年。

提前三年，可謂占盡先機。加科思的SHIP2抑制劑，僅次于跨國藥企諾華，是全球第二個進入臨床階段的同類產品。其后，Revelution和Relay相繼加入賽道，但已無法撼動穩居第一梯隊的加科思。

目前，加科思基于難成藥靶點的另兩大項目，KRAS G12C抑制劑和BET抑制劑也已進入臨床試驗階段。

主攻難成藥靶點的巨大風險，是阻擋本土創新藥企再向前一步的最大路障。盡管2020年被業界認為是本土藥企轉向Frist in Class的元年。

王印祥對此早有準備。

一款新藥從醞釀到誕生，通常要經歷四個階段：從分子水平驗證、細胞水平驗證，到動物試驗，最后才是人體試驗，是一個微觀走向宏觀的過程。

每一階段的驗證，企業在滿足藥監局控制標準之上，有一個“可松可緊”的范疇，技術風險控制便隱藏在其中。比如，在動物試驗階段，腫瘤抑制率達到可以進入人體試驗的標準，但如果將標準進一步提高，成功機率就更大。在每一步都對標最高要求，未來失敗的風險就越低。

新藥永遠和風險相伴，用盡科學上的技術手段，也無法保證100%的人體成功率。商業風險控制是最后一道需擰緊的閥門。

2020年5月底，在SHP2抑制劑尚處于研發早期階段時，加科思通過License out的方式將其海外權益授權艾伯維，不僅是為了借船出海，也是出于稀釋商業風險的考慮。

這筆交易，讓加科思在當年便將4500萬美元的首付款收入囊中。未來，8.1億美元的里程碑付款也將陸續進賬，海外銷售額兩位數分成的純利潤，也給了王印祥，出征海外的底氣。

“出海”之后

全球市場，是王印祥口中的高頻詞。

不同的時代有不同的行業需求。在王印祥看來，仿制藥、Me too、Fast Follow的時代終結之后，First in Class必須立足全球。

市場規模，決定了藥企的銷售上限。IQVIA曾統計，2020年中國處方藥市場規模約1.2萬億元，剔除中成藥和仿制藥會驟降至700億元。而據Evaluate分析，全球處方藥市場2020年達到9040億美元，約5.8萬億元。

“中國最大的制藥公司，幾十個產品一年總銷售300億左右，也就是50多億美元。而艾伯維一個腫瘤產品，在全球就有90億美元的銷售額。我們幾十個產品的銷售額，不到艾伯維一個腫瘤產品的一半。”

集采“靈魂砍價”、醫保降價壓力、內卷的同質化競爭，也逼迫本土藥企“出海”。走出去，就是五倍甚至十倍的市場。

2017年，南京傳奇生物“牽手”楊森，共同開發和商業化CAR-T細胞產品；2020年，天境生物將CD-47單抗的海外權益授權艾伯維；同一年，加科思也與艾伯維達成合作協議。這三款產品均為早期授權，高達10億美元的轉讓額，也不再是早年藥企為延續資金鏈的權宜之計。

另一方面，百濟、信達、君實等企業，將其PD-1海外商業化權益授權諾華、禮來、Coherus等跨國藥企，掀起了中國成熟產品“出海”的熱情。

這是中國創新藥，有能力走向全球的轉折點。然而，海外市場，并非人人可及。

在王印祥看來，爭取出海機會，企業立項時要有學界認可的科學基礎；同時，項目要中美雙報；最重要的是，同一個項目必須能突進全球前三。“即使你的項目很好，但全球有十幾家公司在做，基本上也沒有機會License out。”

IQVIA曾統計，在藥效相差不大的前提下，全球首個上市的藥物能爭得64%的市場占有率，其次為25%。第三名之后的入場者，能分到的全球市場微乎其微，除非取得突破性的明顯優勢。

“出海”意味著進入全球競爭，技術壁壘與國內不可同日而語。在本土時代行將終結的前夜，已領先多數同行的王印祥，仍在未雨綢繆。

First in Class仍然在過去30年生物學研究結果的基礎上，尋找難成藥靶點上的突破，但這段歷史也將很快過去。“慢慢這些都成藥了，以后連靶點都要靠我們自己去發現，如果沒有Discover的能力，連創新的門檻都摸不著。”

王印祥預計，“原始發現”的時代可能會在10年后初露端倪。

在業內，不少全球知名學者開始將更多精力投注到原始發現。“雖然原始發現并不一定意味著商業的必然成功。但這種趨勢、這種投入、這種努力非常重要，他們是在為未來鋪路。”

陳思丨撰稿

季敏華｜責編

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