2012年，美國女孩艾米麗成為全球首例接受CAR-T細胞免疫療法的兒童白血病患者，艾米麗幸運地治愈了白血病并至今未復發。CAR-T細胞治療展現出的血液瘤治療效果全世界有目共睹。但其實早在1989年，嵌合型抗原受體修飾T細胞（CAR-T細胞）概念就被提出。目前國內國外均有上市的CAR-T細胞治療產品，臨床研究項目超千個。

同樣是2012年，法國科學家Emmanuelle Charpentier和美國科學家Jennifer Doudna開發的CRISPR/Cas9基因編輯技術被公開發表。相比于之前的技術，CRISPR/Cas9技術具有成本低、易上手、效率高等優勢。2020年10月，她們也因此被授予諾貝爾化學獎，以表彰她們在基因組編輯方法研究領域做出的貢獻。

也是2012年，為表彰英國科學家約翰·格登和日本醫學教授山中伸彌，在“體細胞重編程技術”領域做出的貢獻，他們被授予了諾貝爾生理學或醫學獎。此前，日本科學家山中伸彌及其團隊成功把4個關鍵基因（OCT3/4、SOX2、KLF4和c-Myc）通過逆轉錄病毒載體轉入小鼠的成纖維細胞，使其變成多功能干細胞，開創了多潛能干細胞（iPSC）的研究先河。

命運讓CAR細胞治療、CRISPR基因編輯、iPSC這三個魔法般的技術領域在同一年獲得了重大的突破和認可。這三個技術中任何一個就有機會衍生出強大的治療功能和市場前景。那如果把它們組合在一起又會產生什么不一樣的火花呢？讓我們來看看這家名為“命運”的公司Fate Therapeutics（以下簡稱Fate）是如何大膽嘗試的。

巔峰時期市值超100億美元，估價較上市時漲14倍

Fate，一家致力于發展iPSC細胞免疫治療的臨床時期生物制藥公司，2007年成立于美國特拉華州，2013年于美國納斯達克上市（NASDAQ：FATE）。距今，Fate已成立14個年頭，上市近8年。在其上市的前七年中股價表現一直不溫不火，2020年3月還曾陷入股價不足20美元的低谷期。可隨后的不到一年時間中，Fate的股價持續上長，2021年1月14日Fate迎來了其股價的最高峰121.16美元，巔峰時期市值超過100億美元。如今雖然略有回落，但股價也由發行時的6美元漲到如今的91美元，較上市時翻了15倍。是什么讓Fate在不到一年的時間內股價翻了6倍，突然成了資本的寵兒？

首先，從團隊來看，Fate擁有經驗豐富的運營管理團隊和科學研發團隊。

Fate總裁兼CEO Scott Wolchko，負責Fate的財務、行政和運營。Wolchko擁有弗吉尼亞大學生化工程學士學位和佛蒙特大學生物醫學工程學士學位。他曾擔任過摩根士丹利（NYSE：MS）的銀行投資家、Drugstore（NASDAQ：DSCM）企業發展高級總監、Bocada的首席財務官，在投資和管理領域擁有超過27年的工作經驗。

首席技術官Mark Plavsic，負責監督Fate的細胞治療制造、供應鏈和技術運營。在學術專業方面，Plavsic是南斯拉夫的貝爾格萊德大學病毒學和分子細胞生物學博士、病毒學和免疫學碩士、獸醫博士，他還擁有美國獸醫微生物學學院微生物學亞專業病毒學的董事會認證。

在工作方面，Plavsic曾擔任Lysogene的首席技術官、Torque的CMC副總裁、Genzyme/Sanofi的產品生物安全主管等。Plavsic的技術專長涵蓋藥物開發和制造，包括關鍵動物原產地原材料、細胞培養介質、GMP QC測試、GLP分析開發、GMP生產、合同制造和供應鏈，Plavsic在大規模商業生物制劑的工藝開發和端到端產品開發方面擁有20多年的經驗。

除此之外，團隊成員還包括Receptos聯合創始人、SVB Leerink戰略顧問、Illumina Ventures顧問William Rastetter博士；Flagship Pioneering執行合伙人、Moderna產品戰略總裁、Editas董事John Mendlein博士等。Fate的投資團隊也可謂是眾星云集，包括Venrock、Polaris Partners、ARCH、OVP Venture Partners、Astellas Venture Management等多家知名投資機構。

300多項已頒發專利和150項待審專利提供支持的專有iPSC平臺

在專業團隊的帶領下，Fate致力于從公司專有的iPSC產品平臺生成人類誘導多能干細胞（iPSC）來創建具有生物特性的基因工程克隆iPSC產品。iPSC具有在特定培養條件下無限增殖和多項分化的潛能，Fate使用iPSC建立細胞源，用于創建細胞治療候選產品，相比于自體細胞治療產品成分更明確均一、可實現大規模生產等特點。

iPSC平臺，圖源Fate官網

Fate的iPSC平臺在專利保護范圍內可以進行基因工程、單細胞分離并選擇iPSC 進行克隆擴張，該平臺由300多項已頒發專利和150項待審專利申請組成的知識產權組合提供支持。

Fate的iPSC衍生細胞免疫治療產品的制造由三個階段組成。第一階段是使用符合要求的健康人體供體細胞經過基因工程等處理方式誘導供體細胞的多能性，經過克隆建立主iPSC庫；然后將細胞庫中的細胞經過誘導分化形成特定的細胞（如CD34+細胞），再通過細胞培養等擴大和分化產生特定的細胞產品群；最后是通過符合要求的工藝處理細胞產品群，冷凍保存細胞產品。

為了開展iPSC平臺的GMP生產、加工、規模開發和技術轉讓活動，加大后續iPSC衍生細胞免疫治療產品的制造規模以及開展產品線的臨床研究和IND活動，Fate在2019年9月開設了符合cGMP標準的制造場地，用于生產臨床使用的iPSC衍生細胞治療候選產品。2020 年1月，Fate又簽訂了一項占地20萬平方英尺的租賃協議，以建立cGMP相關設施，其中包括一個4萬平方英尺的cGMP細胞生產設施。該cGMP設施位于加利福尼亞州圣地亞哥，專為使用主iPSC庫制造特定的細胞候選產品而設計。該設施已投入使用并獲得了加利福尼亞州衛生局、食品和藥物處的許可，可以用于細胞治療產品的生產。

通過以上平臺和生產過程，Fate目前在研產品包括13條候選產品線以及一條同種異體來源的非基因編輯的管線ProTmun（臨床Ⅱ期階段），候選產品管線的適應癥包括實體瘤、血液瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等，其中FT500、FT516發展較快，FT819最近有新進展。

產品線，圖源Fate官網

>>>>1.FT500，美國首個獲準進行臨床研究的iPSC衍生細胞療法

FT500是一種iPSC衍生的NK細胞免疫療法，它也是美國首個獲準進行臨床研究的iPSC衍生細胞療法，用于治療晚期實體腫瘤，目前處于臨床I期研究階段。

2020年11月，在癌癥免疫治療協會（SITC）年會上，Fate報告了截至2020年10月13日的第I階段臨床試驗劑量升級階段的臨床數據。15名經過重癥預治療的患者，其中10人對前序治療不敏感，使用了多達6劑FT500。報告中FT500沒有顯示出劑量限制毒性（DLTs），也沒有患者報告FT500相關的嚴重不良反應事件（SAEs）或≥3級不良事件（AEs），也沒有任何級別的細胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應器細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）或GvHD事件報告。

>>>>2.FT516，全球首次為患者提供iPSC衍生細胞療法

FT516是一種iPSC衍生的通用型NK細胞免疫療法，旨在表達一種新型CD16 Fc受體，它是全球首次為患者提供iPSC衍生細胞療法。該CD16 Fc受體融合了兩個獨特的功能：可增強 FT516的抗腫瘤活性、以促進高結合力和高親和力。

FT516正在進行第I階段臨床試驗研究。試驗包括兩種治療方案：FT516作為復發/難治急性骨髓性白血病（AML）患者的單一療法；FT516結合CD20靶向單克隆抗體治療晚期B細胞淋巴瘤（BCL）患者。截至2020年5月18日，AML的第一階段臨床數據顯示患者沒有DLTs，沒有FT516相關的SAE，也沒有報告任何等級的CRS、ICANS或GvHD事件。截至2020年11月16日，BCL的第一階段臨床數據顯示調查人員沒有DLT，沒有FT516相關的SAE，也沒有報告任何等級的CRS、ICANS或GvHD事件。

>>>>3.FT819，首次iPSC衍生CAR-T細胞療法中首位患者獲得治療

近日，Fate宣布，首個iPSC衍生CAR-T細胞療法FT819的里程碑式I期臨床試驗中，首位患者已經開始接受治療。FT819是一種針對CD19+惡性腫瘤的CAR-T細胞療法，是首個來自克隆主iPSC細胞系的CAR-T細胞療法。FT819在體外對表達CD19的白血病和淋巴瘤細胞系表現出與原代CAR-T細胞相當的抗原特異性的溶細胞活性。FT819在I期臨床試驗中可用于治療復發/難治性B細胞惡性腫瘤，包括B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和急性淋巴母細胞白血病。

>>>>4. ProTmune，FDA、歐盟授予該異基因細胞免疫治療孤兒藥稱號

候選產品ProTmune作為一種實驗性程序化細胞免疫療法，用于預防細胞治療的并發癥，包括移植物抗宿主病（GvHD）。GvHD是接受異基因造血干細胞移植患者發病和死亡的主要原因，目前FDA尚未批準預防GvHD的療法。2016年6月，FDA已經授予ProTmune快速通道資格，，用于降低異體造血干細胞移植患者急性GvHD的發生率和嚴重程度。2016年9月，FDA和歐盟委員會還分別授予了ProTmune的孤兒藥產品稱號，以加速ProTmune的開發和商業化進程。

一筆合作就31億美元，與CAR-T細胞療法先驅也有合作

包含上述部分產品，Fate目前共有七個產品已進入臨床I期階段。除此之外，Fate還積極與其他公司開展合作加速產品線的研發。

一方面，Fate通過與相關研究人員和頂級醫療中心建立合作，以加速開發并迅速將iPSC衍生的細胞治療候選產品轉化到人類第一臨床試驗。其中Fate的FT500和FT516項目與明尼蘇達大學的NK細胞生物學家和臨床研究員杰弗里·米勒博士團隊進行合作。FT500是有史以來第一個向美國患者施用的iPSC衍生細胞療法，而FT516則是全球首個為患者提供iPSC衍生細胞療法。

Fate還與著名的T細胞生物學家、CAR-T細胞療法的先驅米歇爾·薩德蘭博士領導的紀念斯隆·凱特林癌癥中心建立了合作關系，以支持iPSC衍生的CAR-T細胞治療候選產品（包括FT819）的發展。此外，Fate還與奧斯陸大學醫院合作，由NK細胞生物學和細胞免疫球蛋白樣受體的領先專家卡爾-約翰·馬爾姆伯格博士領導，該合作將有助于促進持久性和增強抗腫瘤效力的NK細胞修飾，并研發新的iPSC衍生NK細胞產品候選產品供開發。

另一方面，Fate通過有選擇的與行業領先的戰略合作伙伴共享專有的iPSC產品平臺，以開發iPSC衍生的細胞療法。2018年9月，Fate與小野制藥有限公司（Ono）簽訂了合作和期權協議，共同開發和商業化兩個現成的iPSC衍生CAR-T細胞治療候選產品。第一個候選產品是iPSC衍生針對某些淋巴細胞白血病的CAR-T細胞治療，第二個候選產品是iPSC衍生的治療某些實體腫瘤CAR-T細胞治療。

根據協議條款，小野就簽訂協議向Fate支付了1000萬美元的預付款。2020年12月，Fate與小野簽訂了一份信件協議，根據該協議，小野提名并交付給Fate專有的抗原結合領域，針對某些實體腫瘤上表達的抗原以開發第二個合作候選產品。此外，Fate也將有資格獲得高達8.85億美元的里程碑付款。

2020年4月，Fate與強生旗下的楊森（Janssen）制藥公司簽訂了合作和期權協議，開發和商業化iPSC衍生的CAR-NK細胞和CAR-T細胞治療候選產品，用于治療某些血液惡性腫瘤和實體腫瘤。根據協議條款，截至協議生效之日，Fate收到了1億美元，其中5000萬美元是預付、不可退還和不可貸記的現金付款，5000萬美元由強生創新-JJDC公司以股權投資的形式支付。此外，Fate還將有資格獲得高達30億美元的潛在里程碑付款，以及就本次合作開發的藥物在未來的銷售額分成。

此外，Fate還通過與審批部門申請，通過綠色通道進行高效開發和商業化的細胞免疫療法。例如，Fate正在開發的候選產品ProTmune，FDA已經授予了ProTmune快速通道資格，并且FDA和歐盟委員會還分別授予了ProTmune的孤兒藥產品稱號。

iPSC細胞治療還面臨著免疫排斥、異質性、致腫瘤形成等問題

不難看出，在全球還無iPSC衍生細胞治療上市的如今，Fate擁有眾多處于臨床階段的候選產品，其后續在iPSC細胞治療領域的分量不可小覷。

目前,在全球范圍內，有超過3000項干細胞臨床治療試驗或案例。根據全球透明市場研究機構Transparency Market Research發布的報告顯示，2025年底全球干細胞市場規模預計達到2705億美元，近8年全球干細胞市場的復合年增長率有望達到13.8%。隨著干細胞臨床應用數量的顯著增加以及慢性病新療法的出現，未來幾年全球干細胞市場將會迎來強勁增長勢頭。面對龐大的市場份額，不知Fate未來能占據“幾席之地”？

但是，iPSC衍生的細胞療法這條道路也并非一片光明、毫無困難，它還存在著一些目前待解決的問題。iPSC因為具有無限增殖的特性，細胞在移植后如果仍不斷增殖的話，可能會導致腫瘤形成。iPSC衍生細胞免疫療法還存在著免疫排斥的問題，這也是多數接受異體細胞移植后患者可能會面臨的嚴重不良反應，甚至可危及患者生命。

另外，iPSC還存在著異質性問題，每個iPSC細胞系都與另一個細胞系在分化和增殖的過程中不完全相同，不同細胞系之間在形態、生長曲線、基因表達及分化傾向上的細微差別會帶來不同程度的異質性，這種異質性最終可能會對iPSC產品的均一性帶來障礙。

盡管iPSC還面臨很多待解決的問題，但瑕不掩瑜，它所具有的巨大潛能，包括實體瘤治療、神經退行性疾病治療等領域和市場，才是值得我們想象的未來。

參考資料：Shinya Yamanaka.(2020) Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy-Promise and Challenges.Cell Stem Cell 27(4),523-531.