2012年8月29日，美國(guó)禮來公司宣布，停止一項(xiàng)正在進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)。

這是一款治療精神分裂癥的藥物，代號(hào)mglu2/3。根據(jù)預(yù)先設(shè)定的患者遺傳差異，禮來在III期臨床中細(xì)分了不同治療組。然而，III期臨床結(jié)果依然很糟糕，這款藥物和安慰劑相比并無明顯差別。

一開始，行業(yè)研究者對(duì)禮來報(bào)以了最大的認(rèn)可，認(rèn)為精神藥物有特殊性，有時(shí)候照護(hù)得當(dāng)，安慰劑確實(shí)能表現(xiàn)出比藥物更好的效果。

但是，他們很快發(fā)現(xiàn)，禮來自作聰明地將強(qiáng)生的精神藥物“維思通”納入了對(duì)照研究。結(jié)果顯示：強(qiáng)生的老藥有效，但禮來的mglu2/3和安慰劑一樣無效。

禮來敗得無話可說，只能當(dāng)機(jī)立斷砍掉了這個(gè)項(xiàng)目，公司預(yù)估至少損失2500萬美元的研發(fā)費(fèi)用。

神奇的是，故事到此并未結(jié)束。2015年3月3日，一家中國(guó)企業(yè)買下了禮來做失敗的mglu2/3。

這家中國(guó)公司，就是近期正在申報(bào)科創(chuàng)板IPO的杭州索元生物醫(yī)藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“索元生物“）。

要知道，一般而言，制藥巨頭做到III期失敗的藥物，基本都考慮過了所有可能。索元生物的這波操作，疑竇叢生。

01一款二次開發(fā)品種，已經(jīng)做了7年

索元生物買下被禮來“槍斃”的mglu2/3，并對(duì)外宣稱：在禮來當(dāng)初的研究入組患者中，有這樣一個(gè)子群體，針對(duì)這部分患者，藥物顯示出了一定的療效。

禮來大概也很好奇，因此在mglu2/3的轉(zhuǎn)讓協(xié)議中寫明：如果新的臨床試驗(yàn)成功，禮來可以選擇重新買回這款藥物。

索元生物的大股東是美國(guó)Denovo Biomarkers公司，持股21.51%。更重要的是，Denovo貢獻(xiàn)一種技術(shù)，叫做“生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)技術(shù)”。

事實(shí)上，索元和Denovo的創(chuàng)始人是同一個(gè)人：美籍華人羅文。55歲的羅文擁有分子生物學(xué)和生物化學(xué)博士學(xué)位，先后就讀于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、印第安納州印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院。多年以來，羅文輾轉(zhuǎn)美國(guó)多家生物制藥企業(yè)，創(chuàng)業(yè)前最后一份工作是美國(guó)Ligand公司業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人。

招股說明書顯示，羅文在Ligand公司期間，主要研發(fā)項(xiàng)目就是“基于基因藥理學(xué)的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)技術(shù)”。

帶著這項(xiàng)技術(shù)，2011年9月，羅文在美國(guó)創(chuàng)辦了Denovo Biomarkers，隨后，羅文緊鑼密鼓地將Denovo裝入到索元，并完成一系列資本運(yùn)作。不到半年后，2012年2月，索元生物的前身——索元有限成立。

在索元生物IPO前，Denovo Biomarkers、Alphanovo以及廈門迪元對(duì)索元生物持股比例分別為21.51%、4.51%和2.01%，羅文對(duì)上述三家公司都有高比例的持股，是索元生物的實(shí)際控制人。

索元生物給自己的定義是一家“以精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)開發(fā)新藥”的生物醫(yī)藥公司，倚重的核心正是前面提到的“生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)技術(shù)”。按照招股說明書的描述，這一技術(shù)平臺(tái)能夠從臨床失敗品種中，探尋有效藥物。具體的方法是，通過血液、血漿等凍存樣本，尋找可以預(yù)測(cè)藥效的生物標(biāo)志物，重新開展臨床試驗(yàn)，進(jìn)而開發(fā)新藥。

索元生物新藥發(fā)現(xiàn)流程

按照索元生物的描述，由于這些臨床失敗藥物已經(jīng)通過了安全性的臨床試驗(yàn)，而且有了較為清晰的用藥群體，到這個(gè)階段拿過來二次開發(fā)，可以實(shí)現(xiàn)“費(fèi)用低、風(fēng)險(xiǎn)低、成藥率高”。

招股說明書顯示，中證投資和仙琚制藥對(duì)索元生物的持股分別為9.38%和9.22%；其余40家公司持有索元生物股份共計(jì)53.36%，該40家持股股東比例均不高于5%，南京新希望、華潤(rùn)醫(yī)藥等位列其中。

索元生物持股狀況

索元生物的聯(lián)席保薦機(jī)構(gòu)為長(zhǎng)城證券和中信建投證券，聯(lián)席主承銷商為中金公司。此次募資金額為16.33億元。按照發(fā)行后股票占總股本比例不低于10%來算，索元生物的總估值達(dá)163億元。

百億估值之下，索元生物最核心的“生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)技術(shù)”，真的能實(shí)現(xiàn)“費(fèi)用低、風(fēng)險(xiǎn)低、成藥率高”嗎？

特別值得注意的是，被禮來掃地出門的失敗項(xiàng)目，已經(jīng)有兩款都被索元生物買走。

2014年9月，索元生物買下禮來宣告失敗的一款淋巴癌藥物，7年過去了，至今未能成功。如今，第二個(gè)買下的mglu2/3的再次研發(fā)也做到了第六年。

成果尚未顯現(xiàn)，但百億估值后的IPO已推上臺(tái)面。

02自稱買到便宜貨，實(shí)際開發(fā)并不容易

被索元生物奉為“王牌產(chǎn)品”的DB102，是2014年從禮來引進(jìn)的產(chǎn)品，禮來方面的名稱為 enzastaurin。這是一款小分子絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，理論上可以抑制腫瘤誘導(dǎo)的血管生成作用。

在宣布停止研發(fā)之前，禮來已經(jīng)在這款藥物上下了近10年的功夫，先后嘗試了肺癌、乳腺癌等領(lǐng)域，均未成功，最后繞到淋巴癌上，依然在2013年5月宣布失敗。

精神藥物和抗腫瘤藥物，是禮來的傳統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)管線，管線深度足夠。前述治療精神分裂的mglu2/3失敗后，研究實(shí)驗(yàn)室總裁Jan Lundberg曾說，公司管線中還有十幾個(gè)神經(jīng)領(lǐng)域的分子正在研究之中。

相對(duì)而言，禮來有底氣快刀斬亂麻。問題是，索元生物就能撿到大便宜嗎？

根據(jù)索元生物的招股說明書，公司找到了一組可預(yù)測(cè)藥效的生物標(biāo)志物DGM1。對(duì)于DGM1陽性的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，這款藥物有積極作用。

不過，在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，DGM1陽性患者占比多少，招股書并未提及。

按照索元生物說法，目前DB102正處于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的Ⅲ期臨床，最快也要在2022年年中揭盲，彼時(shí)，距離索元從禮來買下做二次研發(fā)，已經(jīng)是第9個(gè)年頭。

一般而言，一款新藥的研發(fā)周期均值是10年。DB102被索元生物買下后，研發(fā)7年仍未上市，最快揭盲還要再等一年多。然而，這已經(jīng)是索元的管線中進(jìn)展最快的產(chǎn)品。

索元生物在研管線進(jìn)度

DB102的這段經(jīng)歷，讓索元生物號(hào)稱多快好省的商業(yè)模式顯得不具說服力。

更何況，巨頭做失敗的品種，在新的Ⅲ期試驗(yàn)后揭盲結(jié)果會(huì)如何，誰也說不準(zhǔn)。

禮來售出的mglu2/3的經(jīng)歷則更加神奇。這款藥物被索元生物買下后，命名為DB103，6年過去了，目前仍處于生物標(biāo)志物尋找階段。

但健識(shí)IPO發(fā)現(xiàn)，早在2019年，就有臨床試驗(yàn)平臺(tái)開始招募DB103這款藥物的臨床入組。研究單位為北京安定醫(yī)院，要求招募16人，入組對(duì)象男性補(bǔ)貼金額為7000元，女性為7100元。

從入選標(biāo)準(zhǔn)來看，DB103臨床試驗(yàn)對(duì)精神分裂癥患者并沒有太詳細(xì)的要求，似乎并未體現(xiàn)索元生物仰仗生物標(biāo)志物的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

03技術(shù)來自外購，藥物開發(fā)還有難題

索元生物的核心技術(shù)Method For Discovering Pharmacogenomic Biomarkers，實(shí)際上是從Ligand公司買來的。

2002年10月到2010年12月間，羅文就職于Ligand公司，負(fù)責(zé)上述技術(shù)平臺(tái)的開發(fā)。業(yè)內(nèi)人士告訴健識(shí)IPO：和國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企崇尚自主開發(fā)和商業(yè)化不同，Ligand公司是一家藥物發(fā)現(xiàn)公司，將藥物開發(fā)好之后賣給其他制藥企業(yè)。

既然大方向都是做藥物發(fā)現(xiàn)的，Ligand為什么會(huì)把核心技術(shù)拱手讓人？該技術(shù)在Ligand公司是否有過實(shí)用經(jīng)歷？與常規(guī)藥物研發(fā)相比，使用該技術(shù)后新藥上市的時(shí)間能夠有多大優(yōu)勢(shì)？

2013年3月，Ligand公司將上述平臺(tái)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給羅文，羅文向第三方提供服務(wù)的時(shí)候，需要支付給Ligand公司3%或4.5%的提成，但索元生物自用則不需要付費(fèi)。

業(yè)內(nèi)人士告訴健識(shí)局，生物標(biāo)志物在臨床研究前一般就已經(jīng)確定了。美國(guó)FDA官網(wǎng)上，有一個(gè)長(zhǎng)達(dá)199頁的文件，詳細(xì)記錄了迄今為止所有已知的生物標(biāo)志物，總數(shù)多達(dá)400個(gè)。在這份清單之外再尋找到全新的標(biāo)志物，可能性并不大。

醫(yī)藥行業(yè)中，有過在臨床失敗品種里淘金的先例，典型的就是比伐蘆定。

比伐蘆定最初是渤健公司在上世紀(jì)90年代初開發(fā)的抗凝藥物，因?yàn)榀熜Р患?span id="v55d5zp" class="candidate-entity-word" qid="6595540717974590728" mention-index="0">肝素在1994年被放棄。這成為渤健研發(fā)史上最大的陰影之一。到了1997年，渤健收到了Medicines公司的邀請(qǐng)，后者希望以200萬美元加800萬美元里程碑費(fèi)用的方式，買下比伐蘆定所有的權(quán)益，包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、專利等。

砸手里的品種突然又能賣個(gè)仨瓜倆棗，渤健同意了。買下比伐蘆定后，Medicines公司發(fā)現(xiàn)，在急性心絞痛患者中，該藥比肝素在安全有效性上有明顯優(yōu)勢(shì)，于是決定研發(fā)。

然而，隨后的兩次申報(bào)先后被否。Medicines公司也差點(diǎn)放棄。最后，靠著不穩(wěn)定型心絞痛這個(gè)適應(yīng)癥，這款藥在2000年獲批。

產(chǎn)品雖然上市，商業(yè)上卻不算成功。因?yàn)檎w研發(fā)時(shí)間太長(zhǎng)，Medicines公司得到的專利保護(hù)期只有不到10年，不得不面對(duì)漫長(zhǎng)、耗資無數(shù)的專利補(bǔ)償申訴。經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)10年的官司，比伐蘆定終于得以將專利保護(hù)延長(zhǎng)5年。

最終，比伐蘆定為Medicines公司帶來了總共50億美元的收入。2015年，比伐蘆定專利保護(hù)到期，今年2月被納入中國(guó)的藥品集采。

上述業(yè)內(nèi)人士表示：國(guó)際制藥巨頭做到III期臨床失敗的藥物，基本上已經(jīng)考慮過了所有開發(fā)可能，類似比伐蘆定這樣的案例少之又少。索元生物的模式理論上可行，但實(shí)際上成功概率并不高。

索元生物的核心商業(yè)模式，就是“生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)技術(shù)”。不論是屈指可數(shù)的成功案例，或是業(yè)內(nèi)人士看法，都在指向同一個(gè)疑問：這個(gè)商業(yè)模式價(jià)值幾何？

招股說明書答：估值163億元。

健識(shí)IPO就相關(guān)問題多次聯(lián)系索元生物，截至發(fā)稿前未收到答復(fù)。

文丨煙酰胺

設(shè)計(jì)丨時(shí)光

運(yùn)營(yíng)丨林夕