在眾多跨國(guó)藥企當(dāng)中，有一家企業(yè)與中國(guó)的關(guān)系最微妙。

解放戰(zhàn)爭(zhēng)前夕，周恩來(lái)意識(shí)到國(guó)際局勢(shì)的變化，提前部署“廣大華行”開展中美貿(mào)易。英語(yǔ)嫻熟、年輕有為的共產(chǎn)黨員舒自清臨危受命，帶著20萬(wàn)美元飛往美國(guó)。

舒自清要采購(gòu)的物資很多。其中最重要的進(jìn)口商品之一，是當(dāng)時(shí)戰(zhàn)場(chǎng)上救治傷員最重要的藥：盤尼西林，也就是今天的青霉素。

舒自清一到美國(guó)，就瞄準(zhǔn)了美國(guó)的知名大藥廠，惠氏、輝瑞、默沙東、禮來(lái)……舒自清全都吃了閉門羹，輾轉(zhuǎn)幾個(gè)月還沒買到盤尼西林。就在舒自清快要絕望的時(shí)候，施貴寶向他拋出了橄欖枝。

1945年12月，廣大華行美國(guó)分行與施貴寶簽訂合同，舒自清買進(jìn)價(jià)值10萬(wàn)美元的戰(zhàn)略急需品，主要就是盤尼西林。

施貴寶在1947年與廣大華行合影.

或許正是因?yàn)檫@一段歷史淵源，1982年改革開放后，施貴寶重回中國(guó)，與上藥集團(tuán)合資成立中美施貴寶。這是中國(guó)第一家中美合資制藥企業(yè)，引進(jìn)的第一個(gè)品種，是降壓藥“開博通”，也就是卡托普利片。

沒過(guò)多久，施貴寶迎來(lái)了歷史上的最大變動(dòng)：與美國(guó)百時(shí)美公司合并。只不過(guò)，合并的起因是一個(gè)令人膽寒的故事，而且直接促成了制藥行業(yè)的一項(xiàng)重大變革。

01最早向中國(guó)出售青霉素

施貴寶公司是世界上最早一批工業(yè)化生產(chǎn)青霉素的企業(yè)之一。

早在1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明就發(fā)現(xiàn)了青霉素，然而在其問(wèn)世的十幾年中，青霉素都沒有得到大規(guī)模的臨床應(yīng)用，核心問(wèn)題就在于缺乏能夠規(guī)模生產(chǎn)的工藝。

但是隨著第二次世界大戰(zhàn)的開始，參戰(zhàn)受傷的士兵急需抗生素來(lái)救命。殘酷的戰(zhàn)爭(zhēng)中，比敵人的刺刀更可怕的是細(xì)菌感染。在沒有抗菌藥的情況下，等待傷兵們的只有死路一條。

被德國(guó)緊逼的英國(guó)人開始尋求美國(guó)幫助，希望勸說(shuō)幾個(gè)藥廠研發(fā)規(guī)模生產(chǎn)青霉素的技術(shù)，但遭到拒絕。

在美國(guó)科學(xué)研發(fā)辦公室的協(xié)調(diào)之下，施貴寶、默沙東、輝瑞、禮來(lái)四家跨國(guó)藥企開始合作研發(fā)青霉素。1943年，以施貴寶為代表的幾家制藥公司改進(jìn)了青霉素的發(fā)酵工藝，能夠真正實(shí)現(xiàn)大規(guī)模量產(chǎn)。

1944年6月，美國(guó)青霉素的月產(chǎn)量已從6000萬(wàn)單位提高到1175.27億單位，足夠供應(yīng)美國(guó)士兵、盟軍和部分民眾使用了。施貴寶等跨國(guó)藥企在這一過(guò)程中功不可沒。

但是，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)的青霉素依然沒有在中國(guó)大規(guī)模流通，這與當(dāng)時(shí)中國(guó)的局勢(shì)有關(guān)。青霉素是中國(guó)市場(chǎng)上的稀缺品種，當(dāng)時(shí)是要用金條來(lái)交換的。原因就是當(dāng)時(shí)中國(guó)不能生產(chǎn)。

當(dāng)年的舒自清來(lái)到美國(guó)，就是希望搞到青霉素，救更多戰(zhàn)士們的命。價(jià)值10萬(wàn)美元的盤尼西林運(yùn)回中國(guó)后，施貴寶盤尼西林的大幅廣告遍布上海，施貴寶也嗅到了與中國(guó)開展進(jìn)一步合作的商機(jī)。

舒自清夫婦
 

經(jīng)過(guò)施貴寶的合作，杜邦、摩根等很多其他廠商也紛紛與舒自清所在的廣大華行開展業(yè)務(wù)，中國(guó)中央部署的中美貿(mào)易得以展開，施貴寶由此奠定了在中國(guó)的特殊地位。

02南北戰(zhàn)爭(zhēng)起家的制藥巨頭

施貴寶創(chuàng)立的年代，是美國(guó)假藥的“黃金時(shí)代”。

在一本記錄美國(guó)藥品百年監(jiān)管歷程的《保護(hù)公眾健康》中，一位藥劑師對(duì)19世紀(jì)的美國(guó)藥品生產(chǎn)商評(píng)價(jià)到：不要以為掌握藥學(xué)知識(shí)的人都會(huì)有某種高等教育的追求，這種想法是荒謬的，這些人經(jīng)商的唯一目的就是賺錢。

假藥、劣藥讓身處美墨戰(zhàn)爭(zhēng)中，87%的美國(guó)陣亡士兵死于無(wú)法得到有效治療。面對(duì)假劣藥的盛行，憤怒的美國(guó)軍方也只能接受無(wú)奈的現(xiàn)實(shí)，美國(guó)海軍甚至成立了自己的藥品實(shí)驗(yàn)室，不再依賴藥品商人的產(chǎn)品。

海軍出身的愛德華·R·施貴寶深有體會(huì)，他于1856年創(chuàng)立了施貴寶制藥公司，生產(chǎn)純凈有效的藥品，施貴寶也因此贏得了美國(guó)軍方的信任，成為了南北戰(zhàn)爭(zhēng)期間軍隊(duì)用藥的主要來(lái)源之一。1938年，施貴寶建立研究所，研發(fā)抗生素。1943年在新澤西建立了當(dāng)時(shí)全球最大的青霉素生產(chǎn)基地。

美國(guó)青霉素宣傳廣告

除了化學(xué)藥業(yè)務(wù)，施貴寶也涉及了牙膏、魚肝油等產(chǎn)品。1956年，施貴寶與化工巨頭Olin Mathieson合并，但效果并不理想，施貴寶的銷售額在10年內(nèi)僅增長(zhǎng)1.3億美元。

施貴寶隨后被剝離出來(lái)，通過(guò)嬰兒食品和藥品的銷售積累，大力投入新藥研發(fā)。1975年，施貴寶的銷售額突破10億美元，一半以上來(lái)自處方藥，包括氯氟松和頭孢拉定的經(jīng)典藥品。1981年，施貴寶最著名的藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利成功研發(fā)，獲得FDA批準(zhǔn)上市。

施貴寶一直發(fā)展穩(wěn)健，與其他制藥巨頭相比有一定的差距。一個(gè)絕佳的機(jī)會(huì)，施貴寶得以與百時(shí)美公司合并。

百時(shí)美公司創(chuàng)立于1887年，最初其實(shí)是一家以醫(yī)藥流通為主的企業(yè)。百時(shí)美以OTC業(yè)務(wù)為主，產(chǎn)品包括美國(guó)家喻戶曉的Ipana牙膏、染發(fā)劑等。二戰(zhàn)期間為美軍規(guī)模生產(chǎn)青霉素，也是百時(shí)美的主要貢獻(xiàn)之一。

隨著70年代美國(guó)創(chuàng)新藥開始發(fā)展，OTC生意開始不好做了。百時(shí)美公司的滑鐵盧，則來(lái)自芝加哥“泰諾事件”。

03投毒案促成合并

“泰諾事件”被稱為美國(guó)歷史上最離奇的投毒案之一。

1982年9月29日，美國(guó)伊利諾伊州的12歲小女孩瑪麗發(fā)現(xiàn)自己有感冒癥狀，她告訴了媽媽，媽媽就給她吃了一顆泰諾速效膠囊。沒想到，吃完泰諾后小女孩突然死亡，醫(yī)生也沒查出任何問(wèn)題，只是認(rèn)為猝死。

同一天，一位郵遞員也因?yàn)槌粤颂┲Z死亡，醫(yī)生診斷為心臟病突發(fā)；當(dāng)天晚上，又有一家兩口吃了泰諾后死亡。警方注意到了死亡案件中的共同點(diǎn)，對(duì)他們家中的泰諾進(jìn)行了調(diào)查。

警方的調(diào)查結(jié)果令人驚訝：這些泰諾中竟然還有大量氰化物，死者都是因?yàn)榍杌镏卸尽?/span>

死亡事件并沒有因調(diào)查而終止，同一天又有三人因服用泰諾中毒身亡。美國(guó)警方抓不到嫌疑人，只能在廣播電視中循環(huán)警告民眾：不要服用泰諾膠囊。

強(qiáng)生公司當(dāng)時(shí)頭都大了，因?yàn)樘┲Z是他家生產(chǎn)的。強(qiáng)生宣布召回所有同批次的泰諾，調(diào)查后發(fā)現(xiàn)：在芝加哥地區(qū)的6家商店里，有部分瓶裝泰諾被打開過(guò)，里面的膠囊被拆開后混入了氰化物。

芝加哥泰諾謀殺案

強(qiáng)生不得不召回所有市售泰諾，并啟用了全新的鋁箔單粒包裝，同時(shí)采取了今天某些電商的的銷售策略：買泰諾，立即返現(xiàn)2.5美元。

強(qiáng)生因此躲過(guò)一劫，當(dāng)然損失是慘重的。不過(guò)此事被曝光后，美國(guó)出現(xiàn)了不少模仿作案的案例，那些沒有換成鋁箔包裝的藥品成了犯罪嫌疑人瞄準(zhǔn)的目標(biāo)。1986年，百時(shí)美公司的埃克塞德林速效止疼膠囊被盯上。有兩名受害人因?yàn)榉煤杌锏陌？巳铝侄劳觥?/span>

當(dāng)時(shí)百時(shí)美公司已經(jīng)開始涉足腫瘤藥物的開發(fā)，拋棄OCT業(yè)務(wù)也是遲早的事情。施貴寶則擁有大量的處方藥品種，兩者合并順其自然。

1989年7月，施貴寶與百時(shí)美合并，成為今天的百時(shí)美施貴寶公司（BMS）。根據(jù)協(xié)議，百時(shí)美持股55%，并擁有董事會(huì)60%的席位。施貴寶處于從屬地位，當(dāng)時(shí)與百時(shí)美確實(shí)也存在差距。1988年，百時(shí)美的營(yíng)收為59.7億美元，施貴寶的營(yíng)收僅有25.9億美元，是百時(shí)美的一半。

百時(shí)美施貴寶

通過(guò)合并，新成立的BMS年收入達(dá)到近90億美元，一躍成為全球第二大跨國(guó)藥企，僅次于默沙東。

04“施貴寶還我公道”

合并之后的百時(shí)美施貴寶，不僅擁有醫(yī)藥、保健業(yè)務(wù)，還有飛行部門，甚至還涉足電影產(chǎn)業(yè)。

2004年，一部美國(guó)電影《復(fù)制嬌妻》上映，截至2020年底，該電影的總票房僅有0.8億美元，一度進(jìn)入年度爛片名單。但很多人不了解的是，拍攝該影片的帕洛瑪影業(yè)公司，曾經(jīng)被百時(shí)美施貴寶管理過(guò)一段時(shí)間。

《復(fù)制嬌妻》海報(bào)

業(yè)務(wù)紛雜，對(duì)百時(shí)美施貴寶來(lái)說(shuō)相當(dāng)不利。兩家公司合并的那一年，BMS成為全球第二大制藥公司，但之后再也沒有這樣輝煌的成績(jī)，甚至一度跌出世界前十。

21世紀(jì)之后，BMS的研發(fā)也開始乏力，在獲得抗癌藥紫杉醇之后，很少有重磅產(chǎn)品出現(xiàn)。多年研發(fā)的治療高血壓的藥物，也因未獲得FDA的批準(zhǔn)而付諸東流。據(jù)報(bào)道，時(shí)任BMS公司CEO的科尼利厄斯曾表示：“一個(gè)迷你版的強(qiáng)生公司，過(guò)去把戰(zhàn)線拉得太長(zhǎng)，以至于它再無(wú)法勝任任何工作。”

BMS決定進(jìn)行大瘦身，不僅放棄了與醫(yī)藥無(wú)關(guān)的業(yè)務(wù)，甚至用壯士斷腕的勇氣，砍掉了糖尿病板塊。

2014年，BMS將所有的糖尿病業(yè)務(wù)給了阿斯利康，一時(shí)間引起諸多爭(zhēng)議。BMS的降糖藥格華止是一個(gè)劃時(shí)代的藥物，1994年12月在美國(guó)獲批上市，不僅降糖，還被證實(shí)對(duì)心血管有保護(hù)作用。

2001年，格華止的銷售額就達(dá)到了27億美元，成為了當(dāng)時(shí)口服降糖藥的首選藥物之一。2013年時(shí)，BMS的5種降糖藥賺得了16億美元的銷售額，占到總營(yíng)收的10%。盡管如此，BMS還是發(fā)現(xiàn)：糖尿病市場(chǎng)已經(jīng)很成熟，維持市場(chǎng)需要龐大的銷售資源，但回報(bào)率不及預(yù)期。

BMS要聚焦于回報(bào)更高的生物醫(yī)藥領(lǐng)域，下一個(gè)劃時(shí)代意義的產(chǎn)品，已經(jīng)在醞釀之中。

伴隨著大刀闊斧的瘦身改革，BMS的員工減少了1.8萬(wàn)人，工廠數(shù)量變?yōu)?007年的一半。大規(guī)模的裁員，讓百時(shí)美施貴寶又一次處于風(fēng)口浪尖。

2014年6月15日，北京、南京、廣州等地，很多BMS的前員工高舉橫幅：“施貴寶還我公道”。百時(shí)美施貴寶曾回應(yīng)道：裁員的主要原因是業(yè)務(wù)調(diào)整，由以往的糖尿病業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)向腫瘤領(lǐng)域。

BMS前員工抗議裁員
 

05重回巔峰要等10年？

就在外界質(zhì)疑BMS拋棄傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)品種的時(shí)候，全新的抗腫瘤藥納武利尤單抗，也就是“O藥”基本已經(jīng)成形。

2009年，BMS花費(fèi)24億美元收購(gòu)了抗體鼻祖Medarex公司，獲得了該公司研發(fā)的PD-1產(chǎn)品O藥。2010年，BMS公布了O藥的治療效果：參與試驗(yàn)的患者有一個(gè)得到完全緩解，2個(gè)的到部分緩解，另外兩名黑色素瘤患者的腫瘤明顯減少。

這在抗腫瘤圈里迅速炸開了鍋，因?yàn)?/span>黑色素瘤此前幾乎無(wú)藥可治。

PD-1很早就出現(xiàn)在各大公司的研發(fā)名單里面，但沒人意識(shí)到它的價(jià)值。BMS打響了全球PD-1的競(jìng)賽發(fā)令槍。

O藥率先于2014年7月在日本上市，成為全球第一個(gè)獲批的PD-1。2019年達(dá)到銷售的高峰80.05億美元。緊隨其后的默沙東K藥成為全球第二款上市的PD-1，2018年銷售額超越O藥，并在2020年取得了143.8億美元的銷售額。

2020年，O藥銷售首次下滑，與K藥的差距越來(lái)越大。但是，BMS還有一款重磅產(chǎn)品表現(xiàn)尤佳，那就是治療血液腫瘤的來(lái)那度胺。2020年，來(lái)那度胺全球銷售額121億美元，給了BMS少許安慰。

2019年，BMS以740億美元的高價(jià)收購(gòu)了新基醫(yī)藥，獲得了包括來(lái)那度胺在內(nèi)的9款產(chǎn)品。收購(gòu)新基后的2020年，百時(shí)美施貴寶的營(yíng)收從200億美元的水平，一躍為425億美元，穩(wěn)住了十大跨國(guó)藥企的地位。

實(shí)際上，收購(gòu)和并購(gòu)的基因，早已烙在百時(shí)美施貴寶的骨子里。在百時(shí)美與施貴寶合并之前，就曾陸續(xù)收購(gòu)染發(fā)劑生產(chǎn)商Clairol、嬰兒食品生產(chǎn)商美贊臣、家居用品生產(chǎn)商Drackett等一系列公司，擴(kuò)大自己的業(yè)務(wù)以保持競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

這種思維方式也影響了后來(lái)的百時(shí)美施貴寶，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，自1989年起，BMS涉及的收購(gòu)和并購(gòu)事件超過(guò)28個(gè)。從另一方面，這也反映出合并后的BMS研發(fā)自身研發(fā)乏力的事實(shí)。

2020年為BMS創(chuàng)收最多的三款藥物，在近幾年都要面臨專利懸崖。據(jù)悉，來(lái)那度胺將在2022年失去部分美國(guó)專利排他性，阿哌沙班將在2026年后失去美國(guó)專利排他性。O藥的專利也將在2030年到期。BMS曾表示：專利到期將給施貴寶每年帶來(lái)250億元的損失，根據(jù)管線進(jìn)度，這種損失有望在10年內(nèi)得到彌補(bǔ)。

醫(yī)藥行業(yè)風(fēng)云變化，10年之后會(huì)生什么，誰(shuí)也說(shuō)不好。

在去年的進(jìn)博會(huì)上，BMS宣布了為中國(guó)市場(chǎng)量身訂制的“中國(guó)戰(zhàn)略”，計(jì)劃在未來(lái)5年內(nèi)引進(jìn)30個(gè)創(chuàng)新藥和適應(yīng)癥，研發(fā)團(tuán)隊(duì)及商業(yè)員工數(shù)要達(dá)到目前的2倍以上。

或許在中國(guó)，BMS能夠找到最合適的市場(chǎng)，以及最佳的發(fā)展新機(jī)遇。

設(shè)計(jì)丨時(shí)光

運(yùn)營(yíng)丨林夕