▍來源/賽柏藍

▍整理/小春

中國首款CAR-T細胞治療產品獲批上市

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首款CAR-T產品上市

今日（6月23日），國家藥品監督管理局發布公告稱，通過優先審評審批程序批準復星凱特申報的阿基侖賽注射液 (商品名：奕凱達)上市。意味著中國首款CAR-T細胞治療產品獲批上市。

據復星凱特方面今日發給賽柏藍的資料，該藥品此次獲批的適應癥為用于治療既往接受二線或以上系統性治療后復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者（包括彌漫性大B細胞淋巴瘤非特指型、原發縱膈大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的彌漫性大B細胞淋巴瘤）。

上述資料顯示，奕凱達（阿基侖賽注射液）是一種自體免疫細胞注射劑，由攜帶CD19 CAR基因的逆轉錄病毒載體進行基因修飾的自體靶向人CD19嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）制備。簡單來說，與傳統藥物不同的是，CAR-T細胞療法是個人定制化藥品，通過采集患者T細胞，進行體外基因工程修飾，再回輸給患者，使T細胞可以識別特定腫瘤靶點，激活自身殺傷力將腫瘤置于死地。

奕凱達是復星凱特2017年初從美國Kite（吉利德旗下公司）引進Yescarta (axicabtagene ciloleucel)技術在中國進行產業化的CAR-T細胞治療產品。

而復星凱特是2017年4月復星醫藥與Kite Pharma成立合營企業，立足于自主研發和技術轉移相結合，致力于腫瘤免疫細胞治療技術的產業化和規范化。資料稱，本次奕凱達?的獲批是復星醫藥全球化創新研發合作的又一個重要里程碑。

據了解，奕凱達的前身Yescarta?于2017年10月18日獲得美國FDA批準上市，治療復發難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBCL)、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL，是美國FDA批準的首款針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細胞藥物。同時，它也是歐洲第一款、全球第二款CAR-T細胞產品。截至目前，Yescarta?已相繼在全球38個國家及地區獲批上市。

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市場競爭激烈

淋巴瘤主要分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，后者更為多見，而彌漫大B細胞淋巴瘤是最常見的成人非霍奇金淋巴瘤，并且屬于臨床表現和預后等多方面具有很大異質性的惡性腫瘤。

復興凱特提供的資料顯示，彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的發病率占非霍奇金淋巴瘤的31％～34％，在亞洲國家一般高于40％。有研究表明，40%-50%的DLBCL患者初始治療后疾病將進展到復發或難治，73%的復發/難治性患者接受二線及后線治療也無法獲得緩解。一項對603例復發/難治性DLBCL患者進行的匯總分析結果顯示，中位總生存期僅有6.3個月。

而根據美國Kite進行的臨床研究結果，CAR-T細胞療法在相關疾病中臨床效果顯著。YESCARTA?在101例復發/難治性大B細胞淋巴瘤成人患者中，最佳客觀緩解率(ORR)為83%，完全緩解率(CR)達到了58%；隨訪≥4年（中位數，51.1個月），Yescarta治療給患者帶來了持久的緩解，中位總生存期（OS）為25.8個月，4年OS率為44%。

從上述案例可以預見，CAR-T細胞療法在我國有著誘人的市場前景，這也吸引著很多國內藥企紛紛入場布局。

全球來看，目前國外已有五款CAR-T細胞免疫療法獲批上市，而國內方面，除了復星凱特的產品已經獲批，還有藥明巨諾的瑞基侖賽注射液在審評階段。而進入臨床階段的CAR-T療法則多達36款。

但梳理國內企業布局免疫療法的研發管線不難發現，CAR-T產品研發進展迅速，但也扎堆嚴重。有數據顯示，目前臨床在研的CAR-T項目涉及靶點主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等熱門靶點。

有行業人士認為，細胞治療有很好的發展前景，在未來一定會趨于完善，也有觀點認為，在目前布局CAR-T療法的企業中，僅僅會有一小部分企業能夠走得更遠，大部分都將面臨淘汰。

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細胞免疫，兩大難題

在我國首款CAR-T療法產品上市過程中，有兩個問題備受關注，一是細胞產品相較于普通化學產品對于質量的要求更高，二是相關產品的定價較高，大部分患者負擔不起。

CAR-T細胞藥物由于是活的細胞，它的臨床安全性、有效性和可重復性，很大程度上取決于是否在制備過程中能將它的活性控制在一定的范圍內。首先，細胞治療產品要保證不能被細菌污染，其次不同患者的細胞之間不能存在交叉污染，最后，細胞治療產品的生產過程是連續進行的，一旦開始就不能停下。

可以說，細胞治療產品，其從血樣采集，冷鏈運輸，生產到醫院回輸的全過程，都會對產品質量產生重大影響。要求細胞制備不但要遵循所有制藥GMP管理，還要有更過硬的工藝流程和質控標準，盡可能地從多樣化的起始物料制備出相對同質化的終產品。

而價格方面，作為個人定制產品，CAR-T有著高昂的研發、質量管理和生產成本。以現有的工藝和質量控制標準，降低成本不是一件容易的事。據了解，Yescarta在美國上市的定價為37.3萬美元，而FDA批準上市的第一款CAR-T細胞療法-諾華的Kymriah，定價也為47.5萬美元/次療程。

復星凱特稱，未來將在積極通過患者援助計劃和創新支付模式惠及患者的同時，也希望通過自主研發新工藝，提高未來產品的可及性。

目前，細胞免疫產品在國際上的研發進展都還處于非常前沿的階段，此次這么短的時間內有相關產品在國內上市，可以看出我國的醫藥創新已經取得了很大的進步。而這離不開國家對于創新藥行業的重視。

例如，為了推動細胞免疫產品的發展，藥審中心從2017年開始陸續出臺了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》、《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》等指南，正是這些指南給細胞免疫產品的發展掃清了障礙。

相信在未來，我國的創新藥產業將發展的越來越好，從新藥引進逐漸轉變為新藥出口。