國內(nèi)首款CAR-T細胞療法產(chǎn)品獲批，再度點燃行業(yè)熱情。

6月23日，由復星凱特生產(chǎn)的CAR-T細胞治療產(chǎn)品益基利侖賽注射液（又稱阿基侖賽注射液，商品名：奕凱達）正式獲批上市。該產(chǎn)品將用于治療二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性大 B 細胞淋巴瘤成人患者。

中國細胞療法“零的突破”，令業(yè)內(nèi)歡呼，今年或?qū)⒊蔀橹袊毎煼ǖ摹吧虡I(yè)化元年”。

不過，多位接受采訪的專家認為，中國CAR-T細胞療法商業(yè)化道路仍很艱難。

藥企靶點扎堆、同質(zhì)化競爭嚴重、高昂的成本、市場規(guī)模的不確定，以及細胞療法自身的特殊性，都是未來商業(yè)化的隱憂。

可以肯定的是，獲批之后，如何通過改善工藝水平降低成本，規(guī)?；a(chǎn)，將是復星凱特商業(yè)化之路上的一大難題。

有專家預測，為了不讓市場形成“一家獨大”的壟斷局面，藥監(jiān)部門或許會謹慎地再準入兩三家企業(yè)，最多不會超過五到七家。

為何是復星搶了“頭彩”？

自2017年以來，隨著研發(fā)進度不斷推進，全球細胞治療都在加速商業(yè)化。

國內(nèi)企業(yè)紛紛搶灘細胞治療，CAR-T臨床試驗急速增長，科濟藥業(yè)、傳奇生物等20多家企業(yè)布局CAR-T療法。

這數(shù)十家企業(yè)中，復星并非最早涉足CAR-T細胞療法的藥企，阿基侖賽注射液也非首個提交臨床申請的CAR-T產(chǎn)品。

早在2016年，藥明康德和巨諾就合資成立了藥明巨諾，共同開發(fā)針對復發(fā)或難治性 B 細胞淋巴瘤的CD19 CAR-T 細胞療法。強強聯(lián)手的藥明巨諾選擇了在已有產(chǎn)品的基礎上進行自主開發(fā)。

2017年4月，復星和凱特五對五成立合資公司復星凱特時，南京傳奇生物已經(jīng)在CAR-T細胞療法耕耘了3個年頭，并2017年12月提交了中國首例 CAR-T療法的臨床申請。

彼時，凱特的CAR-T細胞療法 Yescarta果子已經(jīng)成熟了，只不過靴子尚未落地，將飛未飛。6個月后，Yescarta作為全球第二款CAR-T療法獲批上市，與第一款諾華的 Kymria獲批時間相距不過兩個月。

阿基侖賽注射液正是復星凱特從Kite Pharma通過技術轉(zhuǎn)移方式引進的CD19 CAR-T 細胞注射液。

由于Yescarta已經(jīng)是一種較成熟的產(chǎn)品。因此，其在中國僅需要做橋接臨床試驗，這也使得阿基侖賽注射液在臨床試驗這一環(huán)節(jié)進度較快。

一位業(yè)內(nèi)投資人告訴八點健聞，“比起PD1，CAR-T的技術壁壘更高，風險大，很有可能在臨床階段折戟。”復星凱特選擇了一條相對較“穩(wěn)”的路。

“復星凱特的這款療法，實際上是美國的產(chǎn)品在中國獲批，”一位免疫學家告訴八點健聞，“但是它又有所不同，因為它是一個細胞治療產(chǎn)品，要在上海來制備，這是跟傳統(tǒng)藥物不同的點”。

據(jù)第一財經(jīng)報道，復星凱特近10000平方米的CAR-T產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地已在上海張江創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)基地建成并正式啟用。

在業(yè)界歡呼中國進入細胞療法“商業(yè)化元年”的同時，考慮到CAR-T細胞療法的高度個人化，高臨咨詢（Third Bridge）的產(chǎn)業(yè)專家提醒，產(chǎn)品上市后還應長期觀測可能存在的風險。

“跟其他抗癌藥物相比，這個藥臨床效果非常好，是按治愈率評價。但它的藥效和風險是并行的，因為有很多的不確定性?！?/span>

比如，這些CAR-T細胞會不會自己發(fā)生病變、癌化，還有一個長期的生理毒性、生殖毒性的影響。他介紹，美國CAR-T產(chǎn)品上市要求每個病人持續(xù)觀察15年。諾華、凱特已經(jīng)觀察了至少2000多人，5年后這個數(shù)字可能是上萬人，隨訪量很可怕，成本也很高。

審批歷時1年4個月，藥監(jiān)為何如此審慎？

面對國內(nèi)首個細胞治療藥物，藥監(jiān)部門顯得十分謹慎。

今年1月，阿基侖賽注射液上市申請進入行政審批階段。但數(shù)日后，申請公示信息就被撤下。直到6月19日，阿基侖賽注射液才再次進入行政審批階段。

從遞交產(chǎn)品上市申請到最終獲批，即便已經(jīng)被納入優(yōu)先審評審批程序，阿基侖賽注射液仍花了一年零四個月。

據(jù)國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布的2020年藥審報告，對于優(yōu)先審評審批程序藥品，其審評時限通常已被縮短到130個工作日。

阿基侖賽注射液審批時間相對較長，背后的主因，是細胞治療產(chǎn)品的特殊性。

以前的藥品是有具體形態(tài)的、普適的、可量產(chǎn)的，而CAR-T療法是“私人訂制”，它需要從患者體內(nèi)分離出免疫細胞，經(jīng)基因編輯、修飾或其他處理后，再輸回人體?；剌?shù)拿庖呒毎陀辛硕ㄏ驓缭摶颊唧w內(nèi)腫瘤細胞的能力，而且只能用于該患者。

復星凱特創(chuàng)始人、原公司總裁王立群近日對媒體透露，審評員關心的問題集中在：企業(yè)要如何保證細胞治療從“采集到回輸?shù)娜^程質(zhì)量”是可控的，且符合要求。

細胞操作對環(huán)境的要求極高，審慎的藥審部門并非毫無準備。在復星凱特提交上市INA之前，藥審部門就已在討論CAR-T細胞規(guī)范生產(chǎn)和質(zhì)量控制標準問題。

2018年6月，上海藥審中心發(fā)表《關于起草<自體CAR-T免疫細胞產(chǎn)品生產(chǎn)指南（討論稿）>的思考》一文，文中寫道，以前的“相關法規(guī)和常規(guī)的藥品管理方式又不完全適用于這類產(chǎn)品，研發(fā)企業(yè)正面臨申報和廠房建設要求方面的困境”，該中心經(jīng)多次討論之后，起草了生產(chǎn)指南。

由于國內(nèi)針對細胞治療產(chǎn)品的上市審評審批，尚沒有先例和成熟的審評指南可以參考。因此，在審評過程中，藥審中心召集了業(yè)內(nèi)多家企業(yè)參與討論，多輪溝通后才敲定了規(guī)范性的風控做法。

一位業(yè)內(nèi)人士對八點健聞分析，CAR-T細胞治療產(chǎn)品是一個特殊的藥物品種。今后，國內(nèi)對這類產(chǎn)品的審批時限也不太可能縮短。

他分析道，“評審需要很多參數(shù)。而且細胞治療產(chǎn)品是個體化的。所以從評審的角度來說，可能更應該慎重一些。”

審批審評過程相當于樹立了一個尺度給大家來進行評審，他覺得這一過程是規(guī)范的?！皬谋Ｗo患者的利益和安全角度，以及評價細胞治療產(chǎn)品有效性的角度來說，這個都是一個突破性的工作。”

△ 圖片來自視覺中國

成本高昂，首個CAR-T藥物如何定價？

目前，復星凱特尚未公布其CAR-T產(chǎn)品定價，但不少業(yè)內(nèi)人士估計，考慮到其高昂的成本，及其制備工藝高度依賴國外，其定價可能和美國持平。

一位免疫學專家對八點健聞分析，國產(chǎn)的CAR-T細胞制備過程中，用到的很多的培養(yǎng)基、培養(yǎng)材料都是進口的，成本自然也是受制于國外企業(yè)。而在國外市場，上市三年多，諾華和吉利德都沒有大幅度的降低CAR-T細胞治療的價格。

“目前并不清楚，復星醫(yī)藥和凱特公司簽訂的合同中，每年凱特公司提供多少試劑。如果只能做幾百個CAR-T細胞，那么考慮到成本和效益，它的初期定價很可能跟國外持平。”

2017年最早獲批上市的諾華公司CAR-T療法（Kymriah）和吉利德公司CAR-T療法（Yescarta）法的售價分別為47.3萬美元和37.3萬美元。但是這僅僅只是藥品的價格，根據(jù)《JAMA Oncology》上一篇文章的估算，加上其他管理成本，治療總費用分別達到了51.1萬和40.3萬美元。

決定國內(nèi)市場定價的，還有未來復星凱特要直面的市場競爭壓力。目前，國內(nèi)共有十幾家企業(yè)的CAR-T細胞療法處于臨床試驗階段。在業(yè)內(nèi)專家看來，他們都處于臨床第一梯隊。

而復星凱特的直接競爭對手，藥明巨諾旗下的瑞基侖賽注射液（暫定），已經(jīng)于2020年6月在中國上市申請?zhí)峤?，是國?nèi)第2款申報上市的CAR-T療法，只比復星凱特遲了4個月。業(yè)內(nèi)普遍認為，其獲批上市只是時間問題。

PD-1和CAR-T細胞療法的CD19都被認為是超級靶點，也是國內(nèi)創(chuàng)新生物制藥企業(yè)競爭最為激烈的賽道。2018年6月以來，8種在中國上市的PD-1產(chǎn)品經(jīng)歷了幾輪價格戰(zhàn)后，直接將PD-1的價格從年費用30萬元以上（進口的K藥和O藥）打到10萬以內(nèi)。進入醫(yī)保目錄后，國產(chǎn)PD-1抑制劑的價格在10萬的基礎上幾乎又下降了一半。

業(yè)界也在擔心，CAR-T細胞療法獲批上市之后，會不會和PD-1一樣，陷入創(chuàng)新藥的中國式內(nèi)卷？

上述免疫學專家告訴八點健聞，同樣的價格戰(zhàn)，目前看來并不會發(fā)生在CAR-T細胞療法上。首先，在細胞療法的審批上，藥監(jiān)局一向謹慎，針對CD19這一個靶點，考慮到市場有序競爭，“有三家企業(yè)的產(chǎn)品獲批是比較合適的?！?/span>

降價難度大的另一原因則是，CAR-T是個細胞治療產(chǎn)品，它的生產(chǎn)制備環(huán)節(jié)非常復雜，儲存條件也非常嚴格。因此，個體化的CAR-T細胞療法很難實現(xiàn)PD-1的工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，短時間內(nèi)便無法通過大規(guī)模的生產(chǎn)來降低成本。

一直以來，CAR-T療法想要可持續(xù)發(fā)展，高昂的成本和定價一直是籠罩其上的陰云。可以肯定的是，獲批之后，如何通過改善工藝水平降低成本，規(guī)?；a(chǎn)，將是復星凱特商業(yè)化之路上的一大難題。

因此，即使已經(jīng)搶在其他企業(yè)之前獲批，并且很可能壟斷高端市場，但是CAR-T產(chǎn)線投建、商業(yè)化推進不達預期、國家集采、醫(yī)保談判等政策影響，都是復星凱特可能會面臨的市場風險。

CAR-T會否迎來井噴時代？

阿基侖賽注射液獲批的消息披露后，復星醫(yī)藥股價應聲上漲。

業(yè)界認為，接下來一段時間內(nèi)，勢必會有更多CAR-T細胞療法獲批上市，今年或?qū)⒊蔀橹袊癈AR-T商業(yè)化元年”。

據(jù)弗若斯特沙利文分析，隨著癌癥患者群的攀升、具備使用資格醫(yī)院的增多及利好政策和資本投資驅(qū)動，中國市場規(guī)模預計從2022年15億元增至2030年289億元，復合年增長率為45%。

但在專業(yè)人士看來，國內(nèi)要迎來CAR-T的“井噴”還言之過早，商業(yè)化之路上仍有不少隱憂。

前述免疫學家對八點健聞表示，“從國際角度來說，2017年批準了諾華第一個療法之后，實際上CAR-T細胞治療也沒有出現(xiàn)井噴式發(fā)展。復星之前，全世界只有五個CAR-T細胞療法產(chǎn)品批準上市，還是在不同國家?！?/span>

技術壁壘高，也決定了CAR-T細胞療法短期內(nèi)不會出現(xiàn)井噴式發(fā)展。一位投資界人士表示，“各家都集中在兩個比較成熟的靶點上，雖然有一些公司已經(jīng)在有意識地布局差異化項目，但是失敗風險高?！?/span>

目前，全球六款已上市的CAR-T細胞療法中，5款靶向CD19，1款靶向BCMA。國內(nèi)企業(yè)也主要聚焦在CD19和BCMA，僅極少量涉及其他新興靶點。

CD19之外的其他靶點，有效緩解率不及CD19，研發(fā)費用相對更高，對于追求短平快的資本市場來說，難在短期內(nèi)見收益的項目并非優(yōu)先選擇。在細胞療法領域領先的其他國家，也未在其他靶點上取得明顯突破。

“CAR-T細胞療法，目前來說效果比較好的還只有CD19，但實際上針對的患者數(shù)量也比較少?！痹撁庖邔W家表示，市場容量有限，也導致定價非常高，費用不是所有人都支付得起。

在競爭激烈的細胞療法賽道中，未搶得先機的企業(yè)，開始瞄準實體瘤治療。一位投資界人士分析，如果能在實體瘤上有所突破，市場規(guī)模會擴大不少，會有更好的前景。

然而，要在實體瘤取得突破，可能比在血液系統(tǒng)，再找一個新的靶點更難。

同質(zhì)化競爭和高昂的價格之外，苛刻的制備工藝要求，也是擋在CAR-T細胞療法商業(yè)化之路上的攔路虎。

“CAR-T有一些特殊，它的工藝叫know-how，我只知道這樣能把它做出來，但是不清楚為什么。只要成功率達到90％，工藝就算不錯了?！备吲R咨詢的產(chǎn)業(yè)專家表示，CAR-T的工藝水平是極其復雜的問題，也是一個很深層次的系統(tǒng)問題，目前國內(nèi)企業(yè)人才短缺，上游產(chǎn)業(yè)也沒有發(fā)展起來，還需要一個過程，才能實現(xiàn)真正的工業(yè)化。

上述免疫學專家也認為，我國的CAR-T細胞療法，只能說在科研層面形成了產(chǎn)業(yè)鏈，在應用層面還沒有形成完整的產(chǎn)業(yè)鏈，“現(xiàn)在國內(nèi)企業(yè)很難有完整的團隊，特別是生產(chǎn)環(huán)節(jié)。”

他預測，為了避免出現(xiàn)“一家獨大”的壟斷局面，藥監(jiān)部門會比較謹慎地再批準兩三家，“即使我國的市場比美國大一些，也不應該超過5到7家這樣一個范圍。再多的話，市場就亂了?！?/span>

方澍晨、于煥煥、朱雪琦｜撰稿

陳思｜責編

本文首發(fā)于微信公眾號“八點健聞”（ID：HealthInsight）

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