頭頸部腫瘤是一組高度侵襲的異質性腫瘤，是全球第六大常見的癌癥類型。其中，90％的頭頸部腫瘤是鱗狀細胞癌。由于大眾認知不足，頭頸部腫瘤的危害性時常被忽略，致使70%-80%的患者在確診時已是局部晚期或晚期，給治療增加了難度且50%-60%的患者在兩年內會出現復發，最終導致較差的預后和高死亡率。

根據國際研究機構的最新數據顯示，2020年中國新增的頭頸癌患者人數達到了14.2萬，發病率僅次于排第八位的甲狀腺癌且呈現穩定上升趨勢，死亡人數接近7.5萬。

PD-1單抗的出現為頭頸癌帶來了全新的治療方式。2021年，歐迪沃（O藥）的頭頸癌適應癥正式在國內獲批。但同年，英國權威機構卻不推薦O藥用于頭頸癌患者。

PD-1單抗為何會在頭頸癌適應癥上出現互相矛盾的復雜局面？在PD-1之后，又將由哪些靶點參與頭頸癌的廣闊市場？

手術、放化療、EGFR靶向藥：延長生命，但難以治愈

以往對于頭頸癌的治療主要依靠手術結合放化療。但手術在頭頸癌的治療上，實施難度較高。一方面因為在部分細分癌種（典型的如鼻咽癌）中手術較難實施；另一方面，由于手術位置在患者頭頸部，術后可能影響患者的容貌、語言甚至吞咽功能，嚴重影響患者生活質量。

相比于手術，放化療手段在頭頸癌治療中的應用受限較少。但是考慮到患者常出現的復發和遠端轉移，放化療只能在短期內控制病情進展，但無法讓患者實現長期帶瘤生存。

在傳統治療方式收效甚微的情況下，靶向治療的出現為患者帶來了新的治療選擇。2006年，美國FDA批準愛必妥（西妥昔單抗）與放療聯合（一線）或單藥（標準治療后）用于治療非轉移性頭頸癌，2011年適應癥又被拓展到與化療藥物聯用治療轉移性頭頸癌。就此西妥昔單抗成為了全球首個用于治療頭頸癌的靶向藥物。

從臨床數據上看，西妥昔單抗與標準治療相比，可有效的延長患者生存期。在西妥昔單抗的EXTREME研究中，西妥昔單抗與化療聯用較單獨使用化療相比，患者的總生存期延長了近3個月。而在中國開展的進一步研究CHANGE-2中，與單純化療相比，西妥昔單抗聯合鉑類化療將患者的總生存期提高了2.2個月，并且客觀緩解率（ORR）達到了50%。基于EXTREME和CHANGE-2研究的優秀結果，愛必妥在2020年也獲得了我國的國家藥監局批準，與鉑類或氟尿嘧啶化療聯合，用于復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的一線治療。

西妥昔單抗成為頭頸癌患者的福音，關鍵在于其針對的靶點EGFR在頭頸癌中廣泛存在突變。但從另一方面講，EGFR靶向藥雖然總體有效率較高，但其療效也只是優于化療，無法“治愈”頭頸癌。

PD-1單抗：療效拔群但有效人群卻很有限

在EGFR之后，頭頸癌的新轉機出現在了PD-1上。以PD-1單抗為首的免疫治療幾乎可以覆蓋所有類型的腫瘤，頭頸癌自然也是其關注的適應癥之一。盡管FDA已經批準了PD-1用于治療頭頸癌，但總體緩解率較低。

2016年，K藥和O藥相繼獲批頭頸癌適應癥。首先是2016年8月，K藥憑借KEYNOTE-012，一項多中心非隨機1b期臨床研究中納入的頭頸癌患者的治療數據，獲得了FDA的加速批準，用于含鉑化療期間或化療后病情進展的復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者。

在該項研究中，K藥的客觀緩解率（ORR）和完全緩解率（CR）并不算亮眼，分別只有16%和5%。但是在緩解患者的持續時間上，實現緩解的患者中，有82%緩解持續時間在6個月以上。再加上頭頸癌本身對于新治療方案的強烈需求，FDA選擇將K藥“提前放行”。

在隨后進行的Ⅲ期臨床研究Keynote-040中，K藥基本延續了Ⅱ期臨床時的表現。中位總生存期延長了1.5個月，12個月時的生存率達到37%，而對照組為26.5%。在總體接受治療的群體上看，明顯有效，但是突破性不夠強。

在K藥通過快速審批之后，O藥的覆蓋范圍也很快跟上。2016年11月，O藥也獲批了與K藥相同的適應癥，含鉑化療期間或化療后病情進展的復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。但是O藥并不是借助快速通道，而是憑借一項扎實的Ⅲ期臨床試驗（CheckMate-141）結果。

CheckMate141將受試者以2:1的比例隨機分配到Opdivo治療組（240例）和研究者選擇療法對照組（121例）中。2016年1月，該臨床試驗的獨立數據監測委員會（DMC）在評估中期數據后認為，該臨床研究已經達到了主要研究終點，并因此提前終止了該項臨床試驗。在該項研究中，O藥組的死亡風險降低了30%，中位總生存期達到了7.5個月，相較于對照組的5.1個月，明顯的延長了患者的存活時間。

在雙雙獲批二線治療后，PD-1單抗也進一步向一線治療進軍。2019年6月，FDA批準K藥單藥一線治療PD-L1陽性，或者聯合常規化療一線治療轉移性或不可切除的復發性HNSCC；在國內，2020年12月，國家藥監局官網上顯示K藥單藥治療PD-L1陽性的轉移性或不可切除的復發性HNSCC狀態已經更新為“審批完成-待制證”，標志著國內的頭頸癌免疫治療進入一線治療序列。

另外如果已經使用了K藥進行一線治療，在二線階段就不會再單獨使用PD-1單抗。對于PD-1單抗不敏感的患者來說，在一線治療無效之后，二線治療還是只剩下標準治療方案可以使用。也就是說，PD-1單抗的治療順位提前，同時代表著HNSCC的二線治療再一次出現了缺位。

雖然PD-1單抗最終在頭頸癌治療上得到了監管部門的認可，但其研發進程卻并非一帆風順。

2017年7月，K藥的壞消息傳來。Keynote-040的中期結果中，相較化療或西妥昔單抗，K藥確實降低了18%的死亡率，但是并未能明顯改善總生存期。所幸Keynote-040最終結果還是達到了臨床終點，否則Keytruda可能會面臨頭頸癌適應癥被撤銷的窘境。

最新的壞消息在2021年1月，英國國家衛生與保健卓越研究所（NICE）發布建議，不推薦O藥用于治療在鉑類化療期間或之后疾病進展的復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）成人患者。提出這一建議的關鍵原因在于，CheckMate141研究中，并沒有對比O藥與目前治療頭頸癌的最佳化療藥物多西紫杉醇之間的療效差異。

無論是K藥還是O藥，最終展現出的事實都是，PD-1單抗對部分頭頸癌患者確實有療效，并且敏感的患者可以實現非常不錯的治療效果。但是對于不敏感的患者來說，PD-1單抗并未表現出顯著優于化療的臨床價值。這就極大的削弱了PD-1單抗在頭頸癌診療上的突破性地位。整體來說，PD-1單抗在頭頸癌上對患者來說響應率不佳，僅有小部分患者延長了生存期。

PI3K抑制劑：有望成為頭頸癌新突破

藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上顯示的頭頸癌臨床研究

據藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，目前國內正在進行頭頸癌注冊臨床研究的產品大概可以分為三類。第一類是表現出臨床潛力的新靶點，以PI3K為主；第二類是已經明確在頭頸癌中有效的兩個核心靶點，EGFR和PD-(L)1；第三類就是其他一些仍在早期研發中的靶點。

1、PI3K單抗：阿諾醫藥已進入Ⅲ期臨床，或將補上PD-1治療空缺

處于Ⅲ期臨床研究的產品中，除了四款PD-(L)1單抗之外，只有阿諾醫藥的一款pan-PI3K抑制劑。考慮到PD-(L)1相關研究已經比較豐富，PI3K作為頭頸癌治療中的新靶點，給市場帶來了巨大的空間。

如果從全球PI3K單抗的發展上看，已經有五款PI3K單抗獲批上市，但適應癥以血液瘤和乳腺癌為主，目前暫無獲批頭頸癌適應癥的PI3K單抗產品，甚至正在重點突破頭頸癌適應癥的產品也為數不多。

正在國內進行頭頸癌相關研究的PI3K抑制劑主要有兩款，阿諾醫藥的Buparlisib和峻德生物的TL117。本文將以臨床進展速度較快Buparlisib為例，探討PI3K抑制劑在頭頸癌中的臨床價值。

Buparlisib最初由諾華研發。2018年7月，阿諾醫藥與諾華達成一項協議，獲得了Buparlisib的全球獨家開發、生產與銷售權力。在此前諾華主導下進行的Ⅱ期臨床研究BERIL-1中，Buparlisib聯合紫杉醇表現出極高的臨床價值。根據這項Ⅱ期臨床研究發表的相關文獻中提到的數據，實驗組（Buparlisib+紫杉醇）的客觀緩解率（ORR）達到了39%，而對照組（安慰劑+紫杉醇）則只有14%。同時實驗組也以10.4個月的中位總生存期的數據，與對照組的6.5個月拉開了明顯的差距。Buparlisib也憑借在Ⅱ期臨床研究中的出色表現，獲得了美國FDA授予的快速審批通道資格。

更令人驚喜的是，在動物模型中，Buparlisib顯著抑制腫瘤生長，并在PD-1抑制劑難治性荷瘤小鼠中呈現劑量反應趨勢。這意味著Buparlisib不但對于PD-1單抗不敏感的人群有效，甚至可能可以與PD-1單抗相互配合，形成合力，覆蓋所有頭頸癌人群。

在Ⅲ期臨床研究方面，Buparlisib已于2018年12月和2020年7月，分別獲得了美國FDA和我國NMPA的臨床研究許可。而且FDA還同意阿諾醫藥在期中分析結果時，若客觀緩解率（ORR）達到預設要求，即可提前提交NDA。這也意味著Buparlisib在頭頸癌適應癥上的研發進展可能將會進一步加速。

2021年4月15日，阿諾醫藥宣布Buparlisib聯合紫杉醇用于治療復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的Ⅲ期臨床研究已經在上海東方醫院成功完成首例患者給藥。此研究將在北美、歐洲及亞太的15個主要國家和地區中的150多家研究中心招募近500位頭頸部鱗狀細胞癌患者，入組標準包括曾接受過PD-1/PD-L1單藥治療，PD-1/PD-L1聯用鉑類化療或按序列接受PD-1/PD-L1治療和含鉑類化療（無論先后順序）后出現疾病進展的患者。

這同時也意味著PI3K藥物在頭頸癌領域的首個大型Ⅲ期臨床研究已正式開啟，距離看到頭頸癌領域的新機制治療方案已經近在咫尺。

2、EGFR、PD-(L)1：賽道擁擠且療效有限

除了PI3K抑制劑值得關注之外，其他或在頭頸癌上快速取得突破的產品，幾乎都聚焦到了已經經過臨床驗證的靶點上。

首先在EGFR靶點，復宏漢霖已經進行了比較集中的布局，包括自研的新產品HLX07和西妥昔單抗的生物類似藥產品JZB29。JZB29的研發路線比較目前研發的進展相對較慢，而HLX07在頭頸癌治療上則是選擇了與PD-1聯用。

除了復宏漢霖的兩款產品之外，樂普生物的控股公司美雅珂生物也有一款EGFR靶點的ADC單抗，目前正在Ⅱ期臨床研究中，但目前披露的信息有限。

PD-(L)1的產品就比較多了，默沙東的K藥、神州細胞的SCT-I10A、羅氏的阿特珠單抗、正大天晴的TQB2450都已經進入了Ⅲ期臨床階段；Ⅱ期階段還有君實生物的特瑞普利單抗、恒瑞醫藥的PD-L1+TGFβ雙抗SHR-1701、復宏漢霖的HLX10等也在向這一靶點布局。

頭頸癌適應癥對于擁擠的PD-(L)1單抗市場來說，目前僅有O藥剛剛進入國內市場。因此無論是尚未獲批的新產品，還是已經獲批的頭部產品，都還在向這一領域布局。但從以往的研發情況上看，PD-1單抗的研發屢次受阻，PD-L1單抗更是如此，2018年阿斯利康的PD-L1聯合CTLA4的藥物組合就在Ⅲ期臨床中折戟，2020年輝瑞/默克的PD-L1單抗Avelumab的Ⅲ期臨床研究也未能達到無進展生存期(PFS)的主要終點。

因此這些基于現有機制的頭頸癌治療新產品面對的，不論是與已獲批上市還是在臨床階段的產品，PI3K抑制劑在頭頸癌這一適應癥上存在較大潛力。

3、其他新機制產品：乏善可陳

其他的新基制產品本身數量不多且研究階段也相對落后。不考慮利用了已知機制的聯合用藥和雙抗的話，就只有潤新生物的Na+/K+-ATP 酶抑制劑RX108和君實生物的BTLA單抗JS004，短期之內不會有太多突破產生。

總結來看，目前頭頸癌治療領域，以手術+化療的傳統治療方案仍是目前臨床上使用的主流手段；EGFR靶點和PD-(L)1抑制劑正逐漸介入其中，但是前者效果欠佳，后者有效群體有限，臨床上還有較大的治療空缺。

從目前在研的藥物上看，PI3K單抗已經披露的臨床研究結果表現出較大的治療潛力，尤其在PD-(L)1單抗無效的人群中，或有極佳的補位作用，為頭頸癌治療帶來全新突破。