中國有3億煙民，這是國家衛(wèi)健委在5月26日發(fā)布的《中國吸煙危害健康報告2020》中披露的數(shù)據(jù)。

20年來，中國的吸煙率僅下降了1.5%。有網(wǎng)友戲稱：3億煙民，意味著三孩政策之下，每個家庭都可能有一個煙民。

吸煙最大的危害之一是誘發(fā)肺癌，而且，二手煙和親自抽，致癌效果相同。

根據(jù)世衛(wèi)組織國際癌癥研究機構(gòu)的最新數(shù)據(jù)，2020年中國的新發(fā)肺癌病例82萬人，死亡71.5萬人。在所有癌種里面，肺癌的發(fā)病和死亡率都最高。前一陣，身價2200億元的房產(chǎn)中介大佬左暉去世，讓社會更加關(guān)注肺癌的治療。

肺癌主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）兩大類，其中NSCLC占所有肺癌的85%左右，涉及到的基因突變很多，最常見也最受關(guān)注的是EGFR靶點（參見 《健識研報》第7期）。

NSCLC還有一個特殊的靶點，只占所有NSCLC的5%左右，卻意義非凡——這個靶點的肺癌治愈率相當(dāng)高。

這就是ALK靶點，即間變性淋巴瘤激酶陽性的基因突變。ALK靶向藥物的最高有效率超過了90%，甚至出現(xiàn)了部分服藥患者肺癌基本消失的案例。而一般的靶向藥物，平均有效率能達到50%就已經(jīng)算是很好的效果了。

中國每年新發(fā)ALK陽性肺癌患者約2到7萬人，這部分患者是幸運的，一些患者可以存活7年左右，而且副作用小，生活質(zhì)量高。人們給了ALK起了一個名字：鉆石突變。

目前，ALK抑制劑已經(jīng)發(fā)展到了第三代。這是一個年均增長接近70%的小眾市場，根據(jù)弗若斯特沙利文的研究，2021年國內(nèi)相關(guān)藥物銷售額將接近38億元。

 

誰能吃下這個市場？

01 另一個“偉哥”

ALK突變最早是在間變性大細胞淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)的，也被命名為“間變性淋巴瘤激酶”。

ALK基因大多數(shù)處于休眠狀態(tài)，一旦激活，就可以通過三種方式致癌：基因融合、基因重排和基因過表達。其中最常見的，就是ALK和EML4基因融合。一旦二者融合，細胞內(nèi)的ALK激酶就無需外界刺激，一直處于激活狀態(tài)，促進細胞過度增殖，產(chǎn)生腫瘤。

在非小細胞肺癌中，ALK-EML4基因融合檢出率最高，因此，非小細胞肺癌也成為ALK抑制劑最主要的戰(zhàn)場。

要想阻止ALK和EML4融合，就必須找到一個化合物能搶占先機，先與ALK結(jié)合。

最初，蘇根生物技術(shù)公司為了開發(fā)一種c-met抑制劑，篩選了超過7000個化合物也未能如愿，僅得到了一款成藥性較差的物質(zhì)。隨后，輝瑞公司對其結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，克唑替尼被優(yōu)選出來。

輝瑞克唑替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)歷程

2006年，輝瑞開展了針對淋巴瘤患者的I期臨床研究，但由于樣本數(shù)量不足，進展十分緩慢。但是，輝瑞意外發(fā)現(xiàn)：克唑替尼對ALK的抑制作用更顯著。

當(dāng)時的輝瑞，并沒有第一時間決定把克唑替尼改為ALK抑制劑。直到2007年，日本學(xué)者在一例肺腺癌患者的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了ALK-EML4基因融合現(xiàn)象。輝瑞當(dāng)機立斷，克唑替尼的研究轉(zhuǎn)向了非小細胞肺癌。

ALK-EML4融合基因

意想不到的效果發(fā)生了：作為ALK抑制劑，克唑替尼總應(yīng)答率超過60%，患者生存期明顯延長。

克唑替尼，世界上第一款A(yù)LK抑制劑，就這樣誕生了。

由于發(fā)現(xiàn)過程和輝瑞最知名的“萬艾可”一樣，都是無心插柳柳成蔭，克唑替尼也被稱作另一個“偉哥”。

02 有明確效果的靶點

肺癌治療靶向藥物中，EGFR靶點早在1978年就被發(fā)現(xiàn)，等到第一款EGFR靶向藥物吉非替尼上市，已是24年之后了。

ALK抑制劑卻有如神助，從2007年輝瑞決定開發(fā)克唑替尼，到了2011年這款藥物就在美國獲批上市，用于一線治療ALK陽性的非小細胞肺癌。前后僅耗時4年，開發(fā)上市過程異常順利。

2013年，克唑替尼在中國獲批上市，到2017年時，克唑替尼在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端銷售額為1.79億元。

不論中美，審批如此之快，蓋因ALK抑制劑有著其他靶向藥難以匹敵的優(yōu)點：效果好，副作用小。

科學(xué)家用小鼠做過實驗，敲除ALK基因后，小鼠發(fā)育良好、行為正常，并且表現(xiàn)出更好的抗抑郁特征。ALK基因稱得上有害無益，因此在這個靶點上用藥，可以在很大程度上避免毒副作用。

另外，ALK基因據(jù)說還與一些年輕人“怎吃都吃不胖”有關(guān)。在一些試驗中，敲除ALK基因之后小鼠長期高脂肪飲食，依然長不胖。

 

雖然有神奇的效果，但第一代ALK抑制劑也面臨著嚴重的挑戰(zhàn)：耐藥性和腦轉(zhuǎn)移。患者使用一年之后開始出現(xiàn)耐藥。而且，由于克唑替尼的血腦屏障透過率低，無法有效抑制腫瘤細胞的腦轉(zhuǎn)移。

羅氏、諾華、武田等巨頭看準機會，相繼開發(fā)二代ALK抑制劑，輝瑞的克唑替尼開始面臨危機。

對于這一賽道，輝瑞十分執(zhí)著。2018年，輝瑞研發(fā)的第三代ALK抑制劑勞拉替尼在美國獲批上市。勞拉替尼克服了第一代ALK抑制劑的問題，對于腦轉(zhuǎn)移的患者，顱內(nèi)病灶的客觀緩解率在50%以上。

而且，無論之前使用哪種ALK抑制劑，勞拉替尼都可以讓腦轉(zhuǎn)移患者得到改善，用過克唑替尼的患者客觀緩解率更高。

先用克唑替尼，腦轉(zhuǎn)移后再用勞拉替尼——輝瑞甚至為患者想好了用藥方案，讓自家的兩款藥物打起了配合。

03 銷售額放量之王

2014年，諾華的塞瑞替尼在美國上市，開啟了第二代ALK抑制劑的新時代。在輝瑞的第三代ALK抑制劑還未現(xiàn)身之前，塞瑞替尼成為了ALK陽性患者腦轉(zhuǎn)移的首選藥物，客觀緩解率達到75%。

然而，很多患者在使用賽瑞替尼后，會出現(xiàn)嚴重的胃腸毒性反應(yīng)。這讓腦轉(zhuǎn)移患者進退兩難，由于毒副反應(yīng)效果太大，很多患者只能被迫停用。

針對這個問題，諾華想到改變服用劑量和方式，從原來的空腹服用750mg，變成跟食物一起服用450mg。如此一來，患者惡心、嘔吐的比例顯著下降，但腹瀉比例仍舊接近50%。

2018年，塞瑞替尼在中國上市，同年通過價格談判被納入國家醫(yī)保目錄。

羅氏的開發(fā)稍晚于諾華，不過后來居上。2015年12月，羅氏的第二代ALK抑制劑阿來替尼在美國上市，療效要明顯好于第一代產(chǎn)品，對于初診的ALK基因融合患者，有效率高達91%，延長患者無病生存時間有34.8個月。

阿來替尼的出現(xiàn)，讓很多人看到了將癌癥轉(zhuǎn)變?yōu)?span id="6ia0cag" class="candidate-entity-word" qid="6595534124671309064">慢性病的希望。在2019年的中國臨床腫瘤學(xué)會指南當(dāng)中，阿來替尼被作為ALK+NSCLC患者的一線優(yōu)先選擇。

根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)的數(shù)據(jù)，2018年，阿來替尼在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端的銷售額為888萬元，進入醫(yī)保后，2019年飆漲至1.39億元，增長率1461.71%；零售端表現(xiàn)更為驚人，2019年達到2.11億元，超出了醫(yī)院的銷售量。

2019年，阿來替尼的全球銷售額為8.76億瑞士法郎，折合9億美元，超過了輝瑞克唑替尼5.3億美元的銷售額，成為名副其實的ALK抑制劑全球霸主。

驚人的成績，讓所有的對手為之一振。

武田制藥不甘落后，采取了新的策略：同時針對EGFR和ALK兩個靶點開發(fā)了布加替尼，并于2017年在美國上市。

就在輝瑞面對三家大企業(yè)的正面競爭時，國產(chǎn)ALK抑制劑也突然入局。

2020年11月，貝達藥業(yè)創(chuàng)業(yè)17年以來的第二款藥物恩沙替尼面世。作為首個國產(chǎn)ALK抑制劑，該藥用于接受過克唑替尼治療后進展的，或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性NSCLC患者的二線治療。

貝達滿懷期待，在赴港上市的招股說明書中表示，2021年將申請ALK陽性患者的一線治療。

除了恩沙替尼之外，正大天晴2018年上市的安羅替尼也獲批了ALK陽性有關(guān)的適應(yīng)癥，ALK陽性患者在使用上述幾款靶向藥出現(xiàn)耐藥后，可選擇安羅替尼。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)的數(shù)據(jù)，安羅替尼上市當(dāng)年的銷售額就為6.6億元，2020年年報顯示，該藥品的銷售額高達40億元。

從零起步到一年銷售超40億，正大天晴只花了不到3年時間，安羅替尼創(chuàng)下了國內(nèi)藥品銷售額的記錄，有望超過這一速度的，恐怕只有恒瑞醫(yī)藥的PD-1了。

此時此刻，距離輝瑞第一代ALK抑制劑上市不過10年，大量競爭對手就已經(jīng)涌現(xiàn)。ALK靶點并不算一個很大的市場，但“鉆石突變”之下非同尋常的效果，仍令巨頭和患者充滿期待。

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