CAR-T療法靶點多元化！傳奇生物西達基奧侖賽獲FDA優先審評

來源：藥智網/Dopine

關鍵詞：西達基奧侖賽；BCMA；CAR-T療法

5月27日，金斯瑞發布公告，其非全資附屬公司傳奇生物BCMA靶向CAR-T療法西達基奧侖賽(cilta-cel)的生物制品許可申請(BLA)獲FDA優先審評資格，用于治療復發和/或難治性多發性骨髓瘤患者。根據處方藥使用者付費法案(PDUFA)，FDA將在2021年11月29日前完成對該BLA的審查。

西達基奧侖賽(cilta-cel，LCAR-B38M/JNJ-4528）是傳奇生物開發的一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法，2017年12月，傳奇生物與楊森達成全球合作和許可協議。交易金額上，楊森向金斯瑞支付了3.5億美元首期款及后續里程碑付款，創下當時中國藥企對外專利授權首付款最大金額記錄及合作最優條件。

西達基奧侖賽結構新穎，含有4-1BB共刺激結構域和兩個BCMA靶向單域抗體，旨在增加其靶向癌細胞的綜合能力。而且與其他CAR-T產品相比，西達基奧侖賽臨床用藥劑量明顯更小，使用安全性高而療效卻極為優異。

此前，西達基奧侖賽于2019年4月獲得了歐盟委員會的優先藥物認定，2019年12月獲得美國突破性療法認定，2020年8月在國內獲得突破性療法認定。而且，美國FDA和歐盟委員會先后于2019年2月和2020年2月授予西達基奧侖賽孤兒藥資格。

2020年12月，西安楊森和傳奇生物宣布開始向FDA滾動遞交西達基奧侖賽治療復發/難治性多發性骨髓瘤成人患者的BLA。而BLA的遞交是基于關鍵性Ib/II期研究CARTITUDE-1的結果，該研究評估西達基奧侖賽在復發和/或難治性多發性骨髓瘤患者中的有效性和安全性。招募的97例受試者中，99%接受末線治療無效，其中88%既往接受過至少3線治療。

研究結果顯示：中位隨訪12.4個月時，獨立委員審查的ORR為97%，包括67%的sCR（嚴格的完全緩解），26% 的VGPR（非常好的部分緩解）和4%的PR。安全性方面，研究中≥3級細胞因子綜合征（CRS）發生率為5%，≥3級神經毒性發生率為10%。值得一提的是，該項研究最新的18個月隨訪資料將于6月舉辦的2021年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會及歐洲血液病學會(EHA)虛擬會議上發布。

此外，傳奇生物還將在2021 ASCO年會上公布一項有關于西達基奧侖賽的代號為CARTITUDE-2的臨床研究隊列A初步數據。CARTITUDE-2研究是一項多隊列II期臨床研究，旨在評估在不同臨床環境下西達基奧侖賽對MM患者的安全性和有效性，以及探討門診給藥的適宜性。主要評估指標為微小殘留病灶（MRD）陰性（最低檢測靈敏度為10-5），次要指標為應答率和安全性。

截至2021年2月，中位隨訪時間為5.8個月，共有20例患者接受西達基奧侖賽治療，其中1例患者在門診接受治療。受試者此前接受治療中位數為2線，12例接受過≤3線療法、8例接受過3線療法治療，所有患者都接受過PI（ 蛋白酶體抑制劑 ）、IMiD（免疫調節劑）和地塞米松治療，95%接受過烷化劑，65%接受過達雷妥尤單抗治療。

研究結果顯示：患者的ORR為95% ，其中75%達到sCR/CR，85%達到VGPR；首次緩解中位時間為1.0個月，最佳緩解中位時間為1.9個月，中位緩解持續時間尚未達到。4例MRD可評估患者在數據截止時均達到MRD陰性水平。

安全性方面，CARTITUDE-2研究中發生率≥20%血液學相關不良反應（AEs）包括：中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、淋巴細胞減少、白細胞減少；CRS（細胞因子釋放綜合征）發生率為85%，3/4級占10%；CAR-T細胞神經毒性發生率為20%，均為1/2級。

在歐洲，楊森于今年4月向EMA遞交西達基奧侖賽治療復發和/或難治性多發性骨髓瘤的許可上市申請（MAA），5月份EMA正式受理該MAA。在國內，西達基奧侖賽處于II期臨床研究階段，預計今年下半年提交上市申請。

傳奇生物是一家全球性的臨床階段生物制藥公司，致力于發現和開發用于腫瘤學和其他適應癥的新型細胞療法，2020年6月在納克達斯上市，成為國內第一家CART療法上市公司。據公司官網，傳奇生物還有多款在研CAR-T療法，其中用于治療成人復發或難治性T細胞淋巴瘤（TCL）的研究性自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法已于2020年12月獲得FDA 新藥臨床試驗（IND）申請的批準，成為傳奇生物在美國獲得批準的第二個IND申請。而且，傳奇生物還在推進多項研究者發起的臨床計劃，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、急性髓細胞性白血病（AML）、胃癌、胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的異體治療。

圖片來源：傳奇生物官網

全球獲批CAR-T療法增至5款

CAR-T療法是一種通過使用修復的免疫細胞攻擊并摧毀惡性腫瘤的新型細胞療法，是近年來腫瘤，尤其是血液瘤治療領域最為矚目的創新療法之一。據統計，目前全球已經批準5款CAR-T療法。

從企業來看，吉利德和BMS各占兩席，其中吉利德擁有的Yescarta和Tecartus是通過Kite Pharma獲得。從FDA首批時間看，主要集中在近兩年。

從作用靶點看，除了Abecma，其他4款均作用于CD19，這也導致Abecma與其他CAR-T療法適應癥不同。然而在國內，目前還未有任何一款CAR-T療法獲批，其中復星凱特從Kite Pharma引進Yescarta? (Axicabtagene Ciloleucel，益基利侖賽)和藥明巨諾的瑞基奧侖賽進展較快，目前處于上市申請階段。

Kymriah是全球批準的首款CAR-T療法，2017年8月被FDA批準用于治療急性淋巴細胞白血病（ALL）兒童和年輕成人患者（年齡至25歲），2018 年 5 月 該藥又被FDA批準用于治療復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者（先前接受過兩次或以上的系統治療），其中包括最常見的非霍奇金淋巴瘤形式——彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）以及起因于濾泡性淋巴瘤（FL）的高級別B細胞淋巴瘤和DLBCL。2020年4月，該藥被FDA授予治療復發或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）的再生醫學先進療法（RMAT）資格，預計今年將遞交該適應癥上市申請。

Yescarta是全球獲批的第二款CAR-T療法，2017年10被FDA批準用于治療經過兩次或以上系統治療的復發性或難治性大B細胞淋巴瘤成年患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL。2021年3月，Yescarta又被FDA批準用于經過兩次或以上系統治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成年患者，該批準使該藥成為第一種被批準用于惰性濾泡性淋巴瘤患者的CAR T細胞療法。

Tecartus是全球獲批的第三款CAR-T療法，2020年7月被FDA加速批準用于治療先前接受過2種或多種系統療法（包括一種BTK抑制劑）的復發或難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL）成人患者，成為第一個也是唯一一個獲批治療R/R MCL的CAR-T療法。今年4月，吉利德又向FDA遞交了該藥治療治療復發或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血病（ALL）成人患者的補充生物制品許可申請（sBLA）。

Breyanzi由Juno Therapeutics開發，新基于2018年以90億美元的價格收購Juno，將Breyanzi收入囊中，而新基在2019年被BMS以740億美元的價格收購，該產品再次易主。該藥于2021年2月被FDA批準用于治療經過兩次或兩次以上系統治療的復發或難治性大B細胞淋巴瘤成年患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）（包括惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級別B-細胞淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤和3B級濾泡性淋巴瘤。除了復發或難治性大B細胞淋巴瘤，該藥在日本還被批準用于治療復發或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）。

Abecma是目前獲批的唯一一款BCMA靶向CAR-T療法，2021年3月被FDA批準用于治療四種或以上前期療法（包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38單克隆抗體）后復發或難治性多發性骨髓瘤（MM）成年患者。

四款CD19靶向的CAR-T療法中，除了Tecartus，其余三款均被批準用于治療DLBCL，其中Breyanzi與另外兩款CAR-T療法有所不同，該產品加入了純化的CD4+和CD8+細胞，安全性有明顯提高，細胞因子釋放綜合征發生率已有明顯下降。

據各公司財報，近年來全球CAR-T市場規模不斷擴張，其中Yescarta銷售額最高，2020年突破5億美元。Kymriah次之，2020年銷售額達4.74億美元，而Tecartus上市首年銷售額達0.44億美元。據弗若斯特沙利文報告，2024年全球CAR-T療法市場規模有望達到66億美元，2030年達到218億美元，照此來看，全球CAR-T市場還未飽和，未來勢必將卷起更激烈的競爭。

在研CAR-T療法靶點多元化

除了上述獲批的5款CAR-T療法，目前還有多款在研CAR-T療法，如BMS/藍鳥生物共同開發的BCMA靶向bb2127、馴鹿醫療/信達生物BCMA靶向的CT103A（IBI326）、Allogene Therapeutics公司BCMA靶向的ALLO-715、 科濟生物Claudin18.2靶向的CT041和BCMA靶向的CT053、Mustang Bio公司CD20靶向的MB-106等。

從作用靶點來看，未來CAR-T療法的靶點將越來越多元化，而BCMA是繼CD19之后，又一競爭非常激烈的CAR-T療法靶點，其中Claudin 18.2是一種四次跨膜蛋白，結構復雜，在胃癌、胰腺癌多患者中的癌細胞中高度特異性的表達，這也使CAR-T療法的適應癥從血液腫瘤轉移到實體瘤。

此外，現在已經有企業開發出了雙靶向CAR-T療法，如恒潤達生的抗人CD19-CD22 T細胞注射液、亙喜生物BMCA/CD19 雙靶向的GC012F等。

上述在研CAR-T療法中，Tessa Therapeutics公司CD30定向自體嵌合抗原受體T細胞（CD30 CAR-T）療法于2020年被FDA授予治療R/R cHL的再生醫學先進療法（RMAT）資格，2021年被EMA授予治療復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的優先藥物資格（PRIME）。

Precision/施維雅的PBCAR0191是一種通用型同種異體CD19靶向CAR-T細胞療法，來源于合格供體的T細胞、經過基因編輯去除內源性T細胞受體（TCR）的表達、并將CAR插入同一位點制備而成，2020年8月被FDA授予治療晚期B細胞前體急性淋巴細胞白血病（B-ALL）的快速通道資格。Allogene Therapeutics公司的ALLO-715目前正被開發用于治療R/R MM患者，2021年4月被FDA授予再生醫學先進療法（RMAT）資格。

此外，值得一提的是，CAR-T療法的制備逐漸開始變化。

目前全球已上市的CAR-T產品都屬于自體療法，其制備需要對每個癌癥病人自身的T細胞進行改造，并在擴增后重新輸回該病人體內，屬于量身定制的患者特異性藥品。但部分病人因前期治療導致免疫系統受損，其T細胞已無法用于制備CAR-T。同時，鑒于自體療法的CAR-T產品生產成本非常高，國內外已有多家研究機構和制藥公司在推動開發同種異體或通用CAR-T療法，這些療法可以從健康的供體細胞或其他現成細胞來源大量產生，經過工程改造以表達所需的CAR，然后用于多個患者。

鑒于CAR-T療法的市場潛力，全球藥企圍繞CAR-T療法的授權、合作、收購等BD交易也異常活躍，如吉利德收購Kite Pharma、新基收購Juno Therapeutics、Mustang Bio公司從Fred Hutch獲得MB-106的授權、英創遠達從合源生物獲得CNCT19項目授權、藥明康德和Juno合作建立了藥明巨諾公司等。