深度：國內晚期肝癌治療藥物現狀分析報告

來源：藥智網/雨夾雪

一、沉默殺手-因肝癌去世的明星們

2021年2月3日，用生命寫下的絕唱《送你一朵小紅花》的著名音樂人趙英俊去世，年僅43歲。同年2月27日，我們的達叔，香港著名影星吳孟達因肝癌去世，享年68歲，從住院到去世僅僅7天。除此之外，著名演員傅彪，有香港樂壇教父之稱的羅文，帶給觀眾無數次歡笑的香港肥姐沈殿霞離世的原因都是肝癌。

在為這些明星扼腕嘆息之余，我們在思考這樣的一個問題，什么是肝癌？而且一發現就是晚期呢？現有的治療藥物情況是怎么樣的呢？

二、肝癌的流行病學及治療

1 流行病學

原發性肝癌（primarylivercancer，PLC）簡稱肝癌，指原發于肝細胞或肝內膽管上皮細胞全世界范圍內常見的消化系統惡性腫瘤。肝癌全球及中國發病情況見表2-1。

2 肝癌的病因

肝癌的確切病因仍不明確，可能的發病危險因素包括乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）和或丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染、長期酗酒（酒精性肝病）、非酒精脂肪性肝炎、食用黃曲霉毒素污染的食物、血吸蟲病等多種原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群。中國肝癌的原因主要為乙型肝炎病毒感染導致的慢性肝炎，以及飲酒或非酒精性脂肪性肝炎導致的肝硬化。

3 肝癌的治療策略

自2007年11月索拉非尼被美國食品藥品監督管理局批準用于晚期肝癌的治療以來，國際上藥物獲批肝癌的適應證的藥物，包括一線治療的索拉非尼、侖伐替尼；二線治療的瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、卡博替尼、阿帕替尼、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗。除了雷莫蘆單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗外，其他靶向藥物均為小分子多靶點的口服酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），皆含有抗血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的作用。中國獲批肝癌適應癥的多激酶抑制劑有：索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼；免疫檢查點抑制劑有：卡瑞利珠單抗。見表2-3。

三、國內已獲批肝癌單藥治療藥物及現狀分析

中國獲批肝癌適應癥的靶向治療藥物有：索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗。用于一線治療的僅索拉非尼和侖伐替尼，其余三個均是二線治療藥物。

索拉非尼雖然作為肝癌治療的老藥，但是其客觀緩解率僅2%。

瑞戈非尼成為索拉非尼上市10年后第一個獲批的肝癌藥物，相比較安慰劑，能夠顯著延長患者的總生存期OS，晚期肝癌患者一線接受索拉非尼治療，進展后使用瑞戈非尼，患者的總生存可延長至26個月。

侖伐替尼，在治療由乙肝誘發的肝癌方面效果尤其出色，在HBV人群，侖伐替尼組OS達14.9月，對于中國乙肝為主要誘因肝癌患者，為我國晚期肝癌患者提供新的治療選擇。

阿帕替尼OS、PFS與索拉非尼相當，但是客觀緩解率是索拉非尼的10倍。

卡瑞麗珠單抗是我國獲批的自主研發的首個抗PD-(L)1肝癌藥，與其他二線治療藥物（納武利尤單抗、帕博利珠單抗和瑞戈非尼等）不相上下的療效，同時具有較好的安全性。

四、中國已獲批肝癌治療藥物市場情況分析

1 市場準入情況分析

（1）醫保

對于價格較高的肝癌藥物來說，納入醫保目錄對于患者的可及性及增加藥品收入具有重要意義，目前國內獲批肝癌適應癥的五種藥物已經全部納入醫保，可大幅提高患者的可及性，降低患者經濟負擔，加速藥物的普及與應用。

（2）中標情況

目前五種藥品價格最低的是阿帕替尼，174.32元/片，價格最高的是卡瑞麗珠單抗注射液19585元/瓶，索拉非尼藥品中標價格在其他肝癌藥物獲批上市及納入醫保后，有明顯的下降趨勢。

（3）集采情況

江西山香藥業、重慶藥友的索拉非尼進入第四批集采，中標價格分別為1369和798元，這將給未進入集采的另外兩家企業（北京亞寶、石藥歐意）帶來嚴重打擊，可能會造成市場占有率的嚴重下降。其他藥物暫未進入集采名單，詳見表4-3。

（4）一致性評價情況

索拉非尼：4家企業通過一致性評價（含視同），4家企業（江西山香藥業、重慶藥友、北京亞寶生物、石藥歐意）視同通過一致性評價，另外2家（杭州中美華東、上海創諾制藥）目前正在申報階段。

2、國內市場銷售情況

2020年中國獲批肝癌適應癥藥物（多激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑）銷售額達6.05億美元，近五年呈上升趨勢，五年復合增長率106%，其中侖伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼銷售額分別為0.12億美元、1.05億美元、3.99億美元，銷售額均表現逐年上升趨勢。阿帕替尼在2020年12月獲批，暫無相關銷售數據。于2020年3月獲批肝癌適應癥卡瑞麗珠單抗在2020年10個月的銷售額仍達0.89億美元。

索拉非尼銷售額占比呈逐年下滑趨勢，由100%下滑至17.35%，瑞戈非尼市場占有逐年上升，5.87%上升至65.92%。卡瑞麗珠單抗在2020年占有14.66%的市場份額。

五、肝癌治療藥中國注冊受理情況

1 國內已上市肝癌適應癥藥物的注冊受理

目前國內注冊申報的仍然集中在索拉非尼，有18家企業正在申請上市（齊魯、石藥、科倫、豪森等），8家企業在申請臨床（中美華東、嘉逸、開封制藥等）；侖伐替尼有10家企業（恒瑞、奧賽醫藥、華東醫藥等）正在申請上市，4家企業（揚子江、山香藥業、正大天氣晴等）正在申報臨床，瑞戈非尼有18家企業（科倫、正大天晴、石藥等）正在申報臨床。

2、其他國外上市肝癌適應癥藥物的受理情況

卡博替尼在國內市場蓄勢待發，3家（江蘇奧賽、江蘇豪森、先聲藥業）正在申請上市，6家（正大天晴、上海匯輪、深圳萬樂等）已經獲批臨床。

值得一提的是，多納非尼（donafenib）是由蘇州澤璟生物一種多靶點、多激酶抑制劑，基于一項開放標簽、隨機、平行對照的Ⅱ/Ⅲ期注冊臨床試驗ZGDH3研究結果，與索拉非尼相比，多納非尼能夠顯著延長晚期肝癌患者的OS（12.1個月VS10.3個月），并且具有更好的安全性和耐受性，原發性肝癌診療指南2020版，將多納非尼被推薦為肝功能Child-PughA級或較好的B級（≤7分）的晚期肝癌患者一線治療（Ⅰ級專家推薦，1A類證據）。2020年3月申辦方已經向NMPA提出上市申請，并且列為優先審評與審批，目前多納非尼上市申請仍處在審評審批階段。

六、國內臨床在研藥物情況

目前國內正在進行的關于肝癌靶向治療相關試驗主要以聯合治療為主，信達生物IBI310聯合信迪利單抗三期臨床試驗正在進行，江蘇恒瑞三個正在進行二期臨床的相關試驗：PD-1抗體聯合阿帕替尼、卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼、甲磺酸阿帕替尼片聯合TACE。見表6.1。

七、小結

肝細胞癌主要發生于慢性肝炎（乙型或丙型）或酗酒引起的肝硬化患者中，而中國的肝細胞癌患者，幾乎占了全球病例的一半。目前國內獲批肝癌治療藥物包括一線治療的索拉非尼、侖伐替尼；二線治療的瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗。除了卡瑞利珠單抗外，其他靶向藥物均為小分子多靶點TKI。

五種肝癌治療藥物全部納入醫保，能夠加速藥物的普及與應用。五種藥物全部納入醫保國家2020醫保，藥物價格有下降趨勢，能夠提高患者的可及性及降低患者經濟負擔，加速藥物的普及與應用。

中國肝癌治療藥物總體銷售額呈逐年上升趨勢，二線治療藥物市場份額逐年上升。2020年中國獲批肝癌適應癥藥物（多激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑）銷售額達6.05億美元，近五年呈上升趨勢，五年復合增長率106%，其中侖伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼銷售額分別為0.12億美元、1.05億美元、3.99億美元，銷售額均表現逐年上升趨勢。阿帕替尼在2020年12月獲批，暫無相關銷售數據。于2020年3月獲批肝癌適應癥卡瑞麗珠單抗在2020年10個月的銷售額仍達0.89億美元。其中二線治療藥物瑞戈非尼市場占有逐年上升，5.87%上升至65.92%。卡瑞麗珠單抗在2020年占有14.66%的市場份額。兩種藥物均有較大的增長潛力。

目前國內小分子靶向治療藥物競爭激烈，索拉非尼，有18家企業正在申請上市（齊魯、石藥、科倫、豪森等），8家企業在申請臨床（中美華東、嘉逸、開封制藥等）；侖伐替尼有10家企業（恒瑞、奧賽醫藥、華東醫藥等）正在申請上市，4家企業（揚子江、香山藥業、正大天氣晴等）正在申報臨床，瑞戈非尼有18家企業（科倫、正大天晴、石藥等）正在申報臨床。

未來國內肝癌藥物治療可能由小分子靶靶向，轉向生物藥類。雷莫蘆單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗正在積極申報中。

八．參考文獻：

[1]中國臨床腫瘤學會(CSCO),原發性肝癌診療指南(2020).

[2]中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院消化道腫瘤多學科協作組,肝癌靶向治療專家共識（草案）.《肝癌電子雜志》2020,7(2):2-11.

責任編輯：聽白

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