中國(guó)的房產(chǎn)中介代表人物左暉走了，得的是肺癌。

離世一周前，左暉剛登頂房地產(chǎn)首富，而他查出肺癌則已經(jīng)有7年。這些年以來(lái)，他先是切除了三分之一的肺，又做了化療，還遠(yuǎn)赴美國(guó)嘗試了細(xì)胞療法。

肺癌是最可怕的腫瘤。據(jù)世衛(wèi)組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)出數(shù)據(jù)顯示：2020年，全球肺癌新發(fā)病例高達(dá)220萬(wàn)例，死亡71萬(wàn)人。在中國(guó)，肺癌是第一大健康殺手，肺癌新發(fā)病例多達(dá)82萬(wàn)例。

就算擁有2200億的身價(jià)，左暉依然沒(méi)能治好自己的肺癌。在國(guó)內(nèi)外的肺癌治療指南里，并沒(méi)有把CAR-T等細(xì)胞治療寫(xiě)入其中。多位國(guó)內(nèi)肺癌治療領(lǐng)域權(quán)威專家表示，雖然不清楚左暉的具體治療過(guò)程，但有7年生存期，已經(jīng)算是治療得相當(dāng)好。

左暉的肺癌七年生存期，應(yīng)當(dāng)主要?dú)w功于常規(guī)的治療手段，包括手術(shù)切除、術(shù)后輔助治療、放化療、靶向治療以及免疫治療等。正是各種精準(zhǔn)治療手段的進(jìn)步、不斷涌現(xiàn)的靶向藥，共同助推了肺癌患者生存期的延長(zhǎng)。

在肺癌中的基因突變非常多。最常見(jiàn)、最受關(guān)注的是EGFR敏感突變，也是靶向藥中發(fā)展最快、應(yīng)對(duì)藥物最多的突變之一。

EGFR是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、特別是東亞肺腺癌患者中突變概率最高的靶點(diǎn)，約30%~40%的亞洲NSCLC患者攜帶EGFR突變。

國(guó)家癌癥中心公布的《2019年全國(guó)癌癥報(bào)告》顯示， 2003至2013年這十年間，肺癌總體死亡率每年下降了3.3%；在2013-2016年，每年下降了6.7%，這意味著肺癌患者整體的生存期正得到越來(lái)越明顯的延長(zhǎng)。幾類針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的靶向藥物陸續(xù)上市，對(duì)提高肺癌患者生存期功不可沒(méi)。

01肺癌突變治療，沒(méi)有想象中那么有效？

肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中約80%為NSCLC，這意味著EGFR的相關(guān)藥物可以拯救更多的人。使用對(duì)應(yīng)的靶向藥物治療攜帶基因突變的非小細(xì)胞肺癌，有效率在70%以上，控制腫瘤的時(shí)間是化療藥的兩倍。

圖 | EGFR結(jié)構(gòu)及激活機(jī)制示意圖

EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體：EGFR-Epidermal growth factor receptor)是人體細(xì)胞內(nèi)非常重要的一個(gè)基因，控制著許多細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化，比如傷口愈合就需要它。

在正常情況下，EGFR的功能是短暫的，行使完畢后就會(huì)被關(guān)閉。但是，在一些肺癌細(xì)胞當(dāng)中，EGFR基因突變了，導(dǎo)致它不能被正常關(guān)閉，反而無(wú)休止地刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

EGFR-TKI靶向藥，即表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠阻斷EGFR信號(hào)通路向下游傳導(dǎo)，阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，達(dá)到抗腫瘤的目的。

圖 |肺癌各靶點(diǎn)比例

在一般人心目中，容易得肺癌的是常年抽煙的男性。但其實(shí)肺癌EGFR突變的主流人群是：亞裔、女性、中年、無(wú)吸煙史、非小細(xì)胞腺癌。尤其是近些年，不抽煙女性肺癌患者人數(shù)在增加。

2003年5月，F(xiàn)DA加速審批通過(guò)第一個(gè)EGFR-TKI靶向藥物吉非替尼，也就是阿斯利康公司大名鼎鼎的“易瑞沙”。從這時(shí)算起，EGFR-TKI藥物也已經(jīng)發(fā)展了18年。

但是“易瑞沙”一開(kāi)始并沒(méi)有受到重視，2002年這個(gè)藥物先是在日本上市，2003年才在美國(guó)上市。上市之后，美國(guó)人才發(fā)現(xiàn)：阿斯利康可能在吹牛。

2004年12月17日，在一項(xiàng)1692例患者入組的臨床實(shí)驗(yàn)中，“易瑞沙”和安慰劑相比，在提高患者總體生存期方面沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。“易瑞沙”當(dāng)年是通過(guò)FDA四大綠色通道之一的“加速審批”才進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的，一旦事后發(fā)現(xiàn)藥效不達(dá)標(biāo)，F(xiàn)DA肯定要收回成命。

果然，2005年開(kāi)始FDA不允許“易瑞沙”在新患者中使用，美國(guó)市場(chǎng)基本宣告結(jié)束。同年，阿斯利康自行撤回了“易瑞沙”在歐洲的上市申請(qǐng)。2011年阿斯利康主動(dòng)宣布在美國(guó)市場(chǎng)將“易瑞沙”撤市。

02經(jīng)歷三代藥物，為了破解耐藥難題

“易瑞沙”在美國(guó)上市的時(shí)候，還沒(méi)找到明確的靶點(diǎn)。

就在“易瑞沙”慘遭美國(guó)禁用的時(shí)候，日本科學(xué)家卻發(fā)現(xiàn)“易瑞沙”在某些特定人群，比如亞洲人群或者非吸煙者人群中表現(xiàn)良好，并且逐步發(fā)現(xiàn)這些人群EGFR基因變異的比例較高。

2009年，中國(guó)、日本、新加坡等9個(gè)亞洲國(guó)家和地區(qū)87個(gè)醫(yī)學(xué)中心在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上聯(lián)合發(fā)表了“易瑞沙泛亞洲研究”報(bào)告，證明“易瑞沙”針對(duì)EGFR突變有更好的治療效果。

此后幾年，在幾次大規(guī)模的臨床試驗(yàn)后，人們漸漸找到了“易瑞沙”的療效和EGFR的基因突變之間的關(guān)系。2009年，歐盟批準(zhǔn)“易瑞沙”用于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的各線治療；2015年，“易瑞沙”重回美國(guó)市場(chǎng)。

很快羅氏跟進(jìn)，針對(duì)EGFR靶點(diǎn)推出了自己的“特羅凱”，通用名厄洛替尼。

但臨床研究很快發(fā)現(xiàn)，“易瑞沙”和“特羅凱”和后來(lái)貝達(dá)藥業(yè)的“凱美納”都有一個(gè)很大的問(wèn)題，就是在服用一段時(shí)間之后會(huì)產(chǎn)生耐藥性。穩(wěn)定的可能在1年左右出現(xiàn)，早的可能6個(gè)月就有耐藥了。

這是第一代EGFR靶向藥的通病。藥物會(huì)使患者出現(xiàn)T790M突變，因?yàn)檫@個(gè)突變的存在，藥物無(wú)法和靶點(diǎn)準(zhǔn)確地結(jié)合，因此也就逐漸失去對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。

第二代EGFR-TKI藥物很快研發(fā)出來(lái)，包括勃林格殷格翰的“吉泰瑞”（阿法替尼）和輝瑞的“多澤潤(rùn)”（達(dá)克替尼）。

第二代藥物對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制力更強(qiáng)，但副作用更大。而且第二代藥物依然不能完全克服T790M導(dǎo)致的耐藥問(wèn)題。

科學(xué)家想明白了，要想提高EGFR靶向藥物的功效，必須要針對(duì)T790M突變進(jìn)行治療，這才是有效的抗癌策略。因此全球范圍內(nèi)第三代EGFR靶點(diǎn)的藥物，都集中在抗EGFR T790M的上面。

阿斯利康的研究最為迅速，2013年第三代EGFR藥物奧希替尼進(jìn)入臨床，2015年11月份即在美國(guó)獲批上市，創(chuàng)下了美國(guó)FDA新藥審批速度的記錄。奧希替尼商品名“泰瑞沙”，是全球首個(gè)針對(duì)EGFR T790M突變的肺癌藥物。

 

03獨(dú)占中國(guó)市場(chǎng)，“印度藥”成救命稻草

中國(guó)在EGFR靶點(diǎn)的藥物上，很長(zhǎng)一段時(shí)間都處于研發(fā)劣勢(shì)。

“易瑞沙”2005年獲批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，但價(jià)格昂貴。當(dāng)時(shí)國(guó)家發(fā)改委審核的藥價(jià)，易瑞沙每盒的價(jià)格為5500元，每盒10粒，患者每天費(fèi)用高達(dá)550元，很多人都吃不起。

很多人是從“易瑞沙”開(kāi)始才知道“印度仿制藥”這個(gè)說(shuō)法的。因?yàn)橛《葻o(wú)視全球?qū)＠w系，藥企能夠直接仿制還在專利保護(hù)期內(nèi)的藥品，所以當(dāng)時(shí)市面上有大量印度版“易瑞沙”出現(xiàn)，因?yàn)橄鄬?duì)便宜，每粒價(jià)格在100元左右。

也是從那個(gè)時(shí)候起，國(guó)家藥監(jiān)局口徑中的“假藥”第一次讓普通患者得到了實(shí)惠。

“假藥”的說(shuō)法是1984年版《藥品管理法》中首次提出的，當(dāng)時(shí)對(duì)假藥提出了兩類定義，一類是普通老百姓理解中的假藥，即“藥品中所含成分與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不符，或者用非藥品冒充藥品”。另外一類，則是“以假藥論處”的情形，指“未取得批準(zhǔn)文號(hào)”等情況。

隨著2001年中國(guó)加入WTO，《藥品管理法》也與時(shí)俱進(jìn)做了修訂。既然“未取得批準(zhǔn)文號(hào)”屬于按假藥論處，那么未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口的，自然也是假藥。

作為假藥的印度版“易瑞沙”，在那個(gè)年代寬慰了很多患者家屬的心。但在國(guó)家層面，阿斯利康的原研藥才是唯一被支持的。上海市食藥監(jiān)局甚至在2004年4月10日專門(mén)發(fā)布了用藥警示，指出印度版“易瑞沙”是個(gè)假藥。

專家紛紛出面，支持國(guó)家藥監(jiān)局認(rèn)定的正版“易瑞沙”，當(dāng)時(shí)一位知名專家在媒體上發(fā)言：“找你的主觀意愿，申報(bào)援助計(jì)劃入組不是更好嗎？不希望我們的病人因?yàn)榻?jīng)濟(jì)因素，改成了這個(gè)版那個(gè)版的。”

如果不是因?yàn)榻?jīng)濟(jì)因素，誰(shuí)會(huì)去改成“這個(gè)版那個(gè)版”？這一點(diǎn)專家沒(méi)有明確說(shuō)。

 

當(dāng)然，中國(guó)企業(yè)也在努力突破阿斯利康的技術(shù)壁壘。2011年8月，貝達(dá)藥業(yè)的“凱美納”正式被批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售。“凱美納”通用名為埃克替尼，是我國(guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI藥物，也是全球第三個(gè)上市的EGFR-TKI，打破了肺癌靶向治療長(zhǎng)期被進(jìn)口藥壟斷的局面。

可是國(guó)產(chǎn)版“易瑞沙”也不便宜。2012年2月10日《北京日?qǐng)?bào)》報(bào)道：“‘凱美納’的上市使患者花費(fèi)下降了三分之一。”

原本指望同款藥物沖擊阿斯利康的壟斷局面，只不過(guò)貝達(dá)藥業(yè)也要考慮研發(fā)成本等因素，國(guó)內(nèi)患者依然沒(méi)有得到優(yōu)惠，只能繼續(xù)吃“這個(gè)版那個(gè)版”。

04醫(yī)保強(qiáng)勢(shì)介入，改變EGFR競(jìng)爭(zhēng)格局

一代EGFR靶向藥物里面，羅氏的“特羅凱”在國(guó)內(nèi)一直沒(méi)有太高的聲量。

“特羅凱”分別于2004年11月和2005年9月在美國(guó)和歐洲通過(guò)審批，用于化療失敗后的非小細(xì)胞肺癌的二/三線治療，2007年在中國(guó)上市。雖然同為第一代EGFR藥物，但比起“易瑞沙”來(lái)，“特羅凱”并不出名。

整體上看，“易瑞沙”在亞洲和歐洲用得多，“特羅凱”在美國(guó)用得多。這兩種藥的臨床副作用相似，主要是皮疹，腹瀉和無(wú)食欲，這些副作用的根本原因都是因?yàn)樗幬锊粌H抑制肺癌中突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細(xì)胞的EGFR功能。

 

第二代EGFR藥物因?yàn)檎w上沒(méi)有大的突破，因此國(guó)內(nèi)市場(chǎng)并不出色。因此在2018年第三代藥物上市之前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上能打的也就只有“易瑞沙”和“凱美納”兩種。

2016年，醞釀了近5年的醫(yī)保準(zhǔn)入價(jià)格談判正式施行，“易瑞沙”和“凱美納”都被納入談判范圍，最終分別降價(jià)54%和55%進(jìn)入醫(yī)保，患者還能享受約70%左右的醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)。兩款藥物的患者實(shí)際月費(fèi)用降到3000元左右。

2018年，第二代的“吉泰瑞”也被納入國(guó)家醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)目錄，患者一個(gè)月的費(fèi)用大約為6000元。而“多澤潤(rùn)”一直沒(méi)有進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，對(duì)其在臨床上的使用帶來(lái)了一些影響。

2017年3月，第三代EGFR靶向藥物“泰瑞沙”在中國(guó)獲批上市，阿斯利康迅速把重心偏到三代藥物上。該藥當(dāng)時(shí)獲批作為二線治療藥物，注冊(cè)審批周期僅有7個(gè)月，創(chuàng)造了進(jìn)口藥上市速度的記錄，2019年又成為一線治療藥物。

2020年，“泰瑞沙”的全球銷(xiāo)售額為43.28億美元，銷(xiāo)售增幅高達(dá)36%，占到阿斯利康總營(yíng)收的1/6，是公司賣(mài)得最好的品種。自然，阿斯利康很看重這款藥物在國(guó)內(nèi)的銷(xiāo)售。

2018年第二批醫(yī)保價(jià)格談判中，“泰瑞沙”以三折不到的價(jià)格進(jìn)入了醫(yī)保，2021年其一線治療EGFR突變的適應(yīng)癥也被納入醫(yī)保。

和“易瑞沙”長(zhǎng)期保持高冷不同，“泰瑞沙”一來(lái)就顯得很低調(diào)。這是因?yàn)槭畮啄昵鞍⑺估祹е?ldquo;易瑞沙”來(lái)的時(shí)候，國(guó)內(nèi)尚無(wú)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手；而“泰瑞沙”還沒(méi)到中國(guó)，阿斯利康就嗅到了一絲殺氣。

從2017年開(kāi)始，奧賽康、豪森、貝達(dá)等國(guó)內(nèi)藥企就開(kāi)始開(kāi)發(fā)第三代EGFR藥物。阿斯利康知道自己的新藥無(wú)法保持多長(zhǎng)的獨(dú)占局面，更何況，身后還有個(gè)醫(yī)保在督促著。

2020年3月18日，豪森的三代EGFR藥物阿美替尼率先突圍，獲批上市，成為全球第二個(gè)上市的第三代藥物。阿斯利康的“泰瑞沙”能否借助醫(yī)保在中國(guó)進(jìn)一步放量，從此有了懸念。

在幾大藥企對(duì)于EGFR靶點(diǎn)的爭(zhēng)奪上，誰(shuí)都不愿意落后。短期來(lái)看，似乎勃林格、輝瑞等二代藥物開(kāi)發(fā)企業(yè)式微，但也不排除未來(lái)在第四代EGFR藥物上，這些企業(yè)后來(lái)崛起。

而對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)來(lái)說(shuō)，貝達(dá)藥業(yè)、豪森藥業(yè)、奧賽康等要想打破國(guó)外壟斷，必須在品質(zhì)和價(jià)格上具備雙重優(yōu)勢(shì)，在沒(méi)有完備的產(chǎn)品組合基礎(chǔ)上，這也并不是一件容易的事情。EGFR靶點(diǎn)雖然看似研究得很成熟，但競(jìng)爭(zhēng)尚未完全充分，還是很有看點(diǎn)的。

· END ·