近日，國內抗體藥物開發再次提速并道。藥明生物與合全藥業宣布成立新公司專注于抗體偶聯藥物（ADC）等生物藥的CDMO服務。前兩日，多禧生物拿下10億元C輪融資，進一步為其24條ADC研發管線加注，其中3款藥物已進入臨床階段；同期，抗體藥物研發企業科望醫藥完成1.05億美元C輪融資。而榮昌生物、科倫藥業、樂普生物等在ADC藥物研發領域已是你追我趕，好不熱鬧。

　　如果從整個抗體行業來看，隨著日前GSK的抗PD-1單抗獲批后，FDA批準的抗體藥物數量已達100款。業內人士繪制了全球抗體藥物獲批數據的增長曲線：從0個到2015年FDA批準的第50款抗體，前半段歷時29年，但從第51款抗體到第100款抗體，獲批歷時僅6年時間，足見其火爆程度。而觀察近期屢屢刷屏的ADC藥物，更是讓人目不暇接。日前全球已有11款ADC藥物獲批上市。其中，6款ADC藥物是2019年以來才獲批上市。也就是說，最近這五年，抗體藥物成為全球藥品開發的絕對主角。

新賽道已出現分化跡象

　　綜合分析，小分子重磅藥物受創新空間收窄的限制，占比逐漸下降。最近這幾年，大分子藥物尤其是單抗、雙抗、抗體偶聯藥物等板塊快速崛起。

　　據最新披露的藥企財報數據，2020年全球抗體藥物市場規模增至1550億美元，再創新高。其中，被成為“藥王”的修美樂2020年全球銷售額為203.9億美元，繼續稱霸抗體藥的江湖；K藥銷售額達143.8億美元，Revlimid銷售額為121.5億美元，位列前三甲。

　　但從這些光鮮數字背后，市場也在不斷蛻變：2020年抗體藥物中，銷售額排名前五的靶點分別為：TNFα、PD-1/L1、VEGF/VEGFR、HER2和CD20。有研究機構統計，前五大靶點的抗體藥物市場規模已達910億美元。從靶點看，TNFα靶點的抗體共計8個，有修美樂的加持，TNFα抗體市場規模達313.82億美元。不過，變化在于，單抗競爭激烈越來越激烈，雙抗、ADC藥物的布局變得越來越受重視。

全球排名前十靶點的抗體銷售額占比

　　其中，ADC藥物作為新秀脫穎而出。Kadcyla（T-DM1）是當前全球商業化最成功的ADC藥物，同時也是國內目前唯一一款上市的HER2 ADC。根據2020年財報顯示，該產品的全球銷售額已達到17.45億瑞士法郎。這樣的重磅炸彈，誰不羨慕？

　　這自然也吸引了跨國巨頭的爭相進入。僅2020年，圍繞ADC藥物完成的交易達到近400億美元。其中AZ在短短的一年半內先后斥資130億美元，兩度布局第一三共的多款核心ADC藥物，吉利德210億美元收購Immunomedics等大型藥企的重磅交易，個個大手筆。

　　國內雖在體量上沒有如此規模，但肯定也是最吸金的領域，沒有之一。榮昌生物、恒瑞醫藥、博安生物、百濟神州、科倫藥業、基石藥業、德琪醫藥、麗珠生物、啟德醫藥、復宏漢霖等均在布局。

　　盡管獲批的抗體藥物已達到100款，但它們所覆蓋的靶點十分有限。據統計，其中前10大靶點（含配體和受體）占獲批數量的42%，排在首位的就是近幾年火的不能再火的PD-1/L1，其次為CD20。以PD-1靶點為例，短短幾年，“OK”藥已閃電般成為全球明星藥物，榮登全球TOP10銷售榜。整體看，現在仍有近870款抗體在臨床開發中，約36%的管線集中在10個經過驗證的靶點。

FDA批準的前100款抗體藥物的Top靶點

　　國內正在經歷生物類似藥、PD-1/L1，甚至是ADC藥物的扎堆，賽道競爭日益激烈，如何有效實現彎道超車，是擺在入局企業面前亟待解決的問題。

創新迭代加速 缺陷仍待解決

　　盡管很多企業已斥巨資重寶押在ADC藥物身上，但這一領域仍有科學難題尚待解決。

　　公開資料顯示，2000年全球首個ADC藥物Mylotarg經FDA批準上市，但在上市后Ⅲ期試驗中，科學家發現其存在的嚴重肝損傷的副作用，聯合用藥組的死亡率明顯高于單獨化療組，且未表現出明顯的生存收益。鑒于此，輝瑞于2010年將Mylotarg自主撤市。

　　為了克服第一代產品在設計上存在諸多缺陷。第二代ADC藥物改進了藥物設計，如使用以曲妥珠單抗為代表的人源化mAb，免疫原性大幅降低，對腫瘤細胞的靶向性得以提升。在Payload的選擇上，更有效的小分子細胞毒藥物如vedotin等被用于臨床，提高了ADC藥物的臨床療效。但第二代ADC藥物依舊存在均一性低等不足，依然存在很大的改進空間。第三代ADC藥物追求更高的藥物穩定性和有效性，一種思路是利用定點偶聯技術產生DAR為2或4的ADC；一種思路是采用高DAR和中等毒素的設計，目前很多臨床研究都是圍繞著這些角度在做突破。

　　不過，挑戰很大。國內創新企業百奧泰發布公告，其開發的2款靶向Trop 2的抗體藥物偶聯物BAT8003，今年3月終止了相關試驗項目。公告給出的解釋是，考慮到當前Trop 2 ADC領域的市場格局變化及BAT8003與BAT8001（注射用重組人源化抗HER2單克隆抗體-美登素偶聯物，今年2月被終止）在某些技術特征有類似，存在較高的臨床開發與市場風險，因此終止。由于市場競爭太過激烈，不僅賽道擁擠也造成了研發成本水漲船高。從百奧泰的研發管線來看，ADC新藥均按下暫停鍵，單純研發投入的基本損失就超3億元，讓業界大跌眼鏡，也給很多前仆后繼者敲響了警鐘。

　　目前，雙抗實際上也有坎坷，輝瑞布局的重磅在研產品Elranatamab (BCMA/CD3雙抗)5月4日公告稱遭遇安全問題。因其在注冊性Ⅱ期臨床試驗(NCT04649359)中發生3例外周神經損傷事件而宣告暫?；颊哒心?。這不僅是對輝瑞的重大打擊，也是對當下研發火熱的雙抗賽道的又一重創。

　　這雖只是主流抗體藥物研發遭遇的個案，但如何差異化布局，在新靶點研究上取得新突破則是當前抗體藥物，尤其是ADC等藥物開發的大考。

PDC藥物領域或可另辟蹊徑

　　有研究報告分析，國內藥企目前在ADC藥物開發方面HER2-ADC扎推嚴重，究其本質無非是類似第一代ADC的T-DM1或類似第三代的DS-8201，有效載荷模仿國外藥企的MMAE、MMAF、DM1，鏈接技術或賴氨酸或半胱氨酸。專家提醒，如果只是一味盯著海外獲批的抗體藥物立項開展臨床研究，國內企業的項目就永遠落后于國外。

　　如何在新靶點競賽中進行人無我有的布局才是真正的考驗。國內藥企要想在偶聯藥市場占據一席之地，必須避免缺乏核心競爭力的同質化競爭，要在連接子、有效載荷、連接點技術等方面有所創新。目前暫時受到冷落的PDC藥物，無論從成本還是本身的開發價值上都很值得期待，國內藥廠應積極關注，審慎進場。

　　從全球市場來看，目前僅有兩個PDC藥物獲批上市，行業關注度低、整體處于早期開發狀態，國內在這個領域尚是一片藍海。

事實上，抓住機會是一種能力，舉例來說，梳理強生的發展邏輯，當年強生以51億美元收購Centocor，獲得英夫利昔單抗，該產品全球銷售額累計超過1000億美元，是強生過去20年最重磅的產品。此前，強生收購獲得Centocor的抗體技術平臺，后續推出Tremfya、Stelara、Simponi均基于此技術平臺，且銷售增長迅速，接替英夫利昔單抗成為強生營收的主要驅動力。此外，強生還通過與生物技術企業達成收購或獨家合作獲得其優秀單抗自產：如收購Momenta獲得FcRn抗體產品Nipocalimab?；贒uoBody技術平臺開發的達雷妥尤單抗銷售表現非常亮眼，上市5年實現41.9億美元的銷售業績。

　　這是構建企業發展的一種戰略能力，也是未來。有觀點稱，PDC藥物或許是中國偶聯藥物開發企業另辟蹊徑所在。究竟是不是？需要時間和臨床去檢驗，但可以肯定的是，如何差異化仍是抗體藥物企業脫穎而出的現實考題。

記者：馬飛 編輯：陳雪薇