2021年4月，奧希替尼的傳奇繼續續寫，作為首個EGFR突變NSCLC患者術后輔助靶向治療的藥物在中國獲批適應癥。有趣的是，這次獲批的適應癥是嚴格按照前期ADAURA研究的入組要求限定的，即“用于 IB-IIIA 期存在表皮生長因子受體（EGFR）外顯子 19 缺失或外顯子21（L858R）置換突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療，患者須既往接受過手術切除治療，并由醫生決定接受或不接受輔助化療”。

來源：奧希替尼說明書

適應癥中特別提出：“患者須既往接受過手術切除治療，并由醫生決定接受或不接受輔助化療。”這不禁令人聯想到ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE等，一系列輔助靶向與輔助化療的頭對頭研究取得陽性DFS結果，隨之而來的一個關鍵問題也就浮出水面：

問題二：輔助化療的地位是否可以被取代？

之前推送的文章里已經強調過，與ADJUVANT研究不同，ADAURA研究并非想解決去化療的問題，而是想探討在標準輔助化療后加入靶向治療，是否可以進一步延長患者的生存。

大家可能會反問：為什么輔助化療是目前公認的方案，但ADAURA研究中卻有高達40%的患者沒有進行輔助化療呢?

首先，ADAURA研究中是否接受輔助化療是隨機分組之前的行為，由醫生和患者共同決定治療方案。

其次，再來看下2020年WCLC上披露的ADAURA研究接受輔助化療患者的詳細數據。

ADAURA研究接受輔助化療患者的基線特征，參考文獻[1-2]

從分期和年齡因素來看，分期越晚、年齡更小的患者，通常會接受更積極的輔助治療[1]；從地域因素來看，中國患者接受輔助化療的比例高于全球其他地區[1-2]。

從真實世界來看，據國外研究報道，52%的患者無法接受輔助化療，其中患者拒絕占12.6%，并發癥占11.9%，合并癥或術后復發延遲占8.4%，較差的PS占 7%，而且1/3~1/2的患者并不能按照計劃完成規定的治療[3-4]，這也恰恰反應了輔助靶向治療這種低毒藥物選擇的必要性。

從上述數據可知，確實有部分患者由于各種原因無法接受輔助化療。考慮到中國的ADJUVANT研究、EVAN研究、EVIDENCE研究均顯示出輔助靶向治療相較于輔助化療獲得明顯的DFS獲益；而且ADAURA研究中無論是否進行輔助化療，均顯示可從奧希替尼治療中獲益，因此國內很多學者在思考“術后患者是否還需要輔助化療”。

針對這一問題，可從以下三點進行分析：

一、輔助化療地位確定的依據：

2008年，LACE合作組開展的一項薈萃分析[5]匯總了5項試驗最大規模的輔助化療試驗、共計4584例患者，分析顯示完全切除NSCLC患者術后接受輔助含鉑化療可將5年OS率提高5.4%，由此奠定輔助化療的地位。

OS受益隨疾病分期而變化（ IA期HR = 1.40; 95％CI，0.95-2.06; IB期HR = 0.93; 95％CI，0.78-1.10; II期HR= 0.83；95％CI，0.73-0.95；III期HR =0.83；95％CI，0.72-0.94），參考文獻[5]

雖然5.4%從數值上并沒有提高很多，但細看入組基線特征可以發現，納入患者中IA期347例、IB期1371例、II期1616例、III期1247例，其中 I期患者占比高達37.5%，而I期NSCLC患者本身的5年OS率就很高，以較高比例納入全人群分析會“稀釋”該治療模式的療效，由此推測輔助化療在II~III期NSCLC患者的療效可能被低估了。

二、ADAURA研究中，輔助化療對同一分期的治療組/對照組療效影響存在差異

對于ADAURA研究[1]，將同一分期接受與未接受輔助化療的兩個KM曲線進行合并，可以發現有意思的現象。

此為動圖，請耐心觀看

對于IB、II和IIIA期患者，輔助化療對于奧希替尼治療組的趨勢影響微乎其微；但對于安慰劑組，接受輔助化療可顯著改善DFS。

從機制的角度來說，術后輔助治療目的是清除微小殘留病灶（MRD），無論化療還是靶向治療其實都是為了清除MRD。上述結果提示，輔助化療確實可以清除MRD，但輔助化療疊加輔助靶向是否可以更深度的清除MRD呢？從目前結果似乎并不能得出確切的結論。當然，數據的成熟度也可能在很大程度上影響這一結果。

三、輔助化療也需要人群細分

提及ADJUVANT研究，大家可能對于吉非替尼DFS獲益遺憾未轉化為OS獲益的療效結果更為熟悉，其實該研究的事后分析結果更值得大家思考。

為了更精準的預測和區分不同輔助治療方案的最佳獲益人群，研究者基于ADJUVANT研究中的患者基線樣本，采用大panel進行NGS檢測并對腫瘤基因組學數據進行全面、深入的分析，最終構建出指導輔助治療臨床決策的工具：MEDUSA綜合評分模型 [6]。

通過研究分析，最終鑒定出：TP53，NKX2-1,CDK4, MYC以及基因RB1是潛在預測輔助治療療效（DFS）的生物標志物，其中RB1突變提示患者更傾向于從VP的輔助治療方案中獲益，而TP53基因第4、5外顯子突變、NKX2-1,CDK4和MYC基因擴增則可能提示患者將從輔助EGFR-TKI吉非替尼的靶向治療中獲益。

潛在預測輔助治療療效（DFS）的生物標志物，參考文獻[6]

通過鑒定的生物標志物，構建MEDUSA綜合評分模型，依據評分將患者分為3組：吉非替尼高度敏感組（SG）、吉非替尼中度敏感組（MG）和VP敏感組（VP），確定評分結果對生存結果的影響。

MEDUSA評分對DFS結果的影響，參考文獻[6]

雖然通過單一生物標志物分組指導治療存在局限性，但確實給輔助化療提供了探索方向，有望在臨床更好指導輔助化療的精準治療。

綜上所述，就目前研究結果來看，輔助化療的地位雖然受到了一定程度的“動搖”，仍然是一種不可或缺的輔助治療手段。

一方面，無論ADAURA研究還是奧希替尼獲批的適應癥，依舊是在肯定輔助化療地位的基礎上加入輔助靶向治療，如果要挑戰輔助化療地位至少要得到不劣于化療5年OS率的結果再說。另一方面，目前已披露的ADJUVANT研究、EVAN研究、EVIDENCE研究或陰性OS結果，或OS數據未成熟，要想從根本上“挑戰”輔助化療的地位可能還有很長的路要走；

此外，在精準治療時代，化療藥物雖為細胞毒性藥物，但化療的“精準治療”可能也會帶來一些助益和突破。希望隨著更多研究數據的公布、更優治療模式的探索，臨床可以進一步突破輔助治療的瓶頸。

（未完待續）

參考文獻：

1.2021 WCLC, OA06.04

2.奧希替尼說明書

3.Chouaid C et al. Lung Cancer.2018;124:310~316.

4.Alam N et al. Lung Cancer. 2005;47:385-394.

5.Pignon JP, et al. J Clin Oncol.2008;26:3552-9.

6.Yi-Long Wu, et al. A comprehensive model ofgenetic-features predicts outcome of personalized adjuvant treatment inresected EGFR-mutant stage II-IIIA NSCLC: Results from a phase III trial (CTONG1104-ADJUVANT）.2019 ESMO.