4月13日，ORIC公司在AACR會議上展示了4個臨床前項目海報。

ORIC-101:糖皮質激素受體（GR）拮抗劑

雄激素剝奪療法（ADT）加或不加抗雄激素藥物(如恩雜魯胺)是晚期前列腺癌(PC)的主要治療方法。然而，抗雄激素治療后復發的患者需要新的治療策略。糖皮質激素受體(GR)被認為是一種潛在的抗雄激素旁路機制。PC臨床前模型已證實GR拮抗劑ORIC-101可以逆轉GR介導的恩雜魯胺耐藥。

PI3K/AKT通路的激活是一個預后不良的因素，可能也是抗雄激素治療的另一個潛在耐藥性機制。AKT抑制劑聯合ADT或抗雄激素藥物正在被開發用于臨床。

ORIC-101是一款口服有效的小分子GR拮抗劑，具有良好的細胞色素P450抑制作用，并且未表現出AR（雄激素受體）激動活性，因此被認為適合與抗雄激素藥物如恩雜魯胺聯用。

此次會議匯報重點包括①臨床前研究證明抗雄激素藥物與AKT抑制劑聯用導致GR的上調和激活，驅動耐藥發生。

②臨床前模型中，ORIC-101作為GR拮抗劑可克服GR驅動的恩雜魯胺與AKT抑制劑所產生的耐藥，并恢復抗腫瘤活性。③在PTEN野生型和無PTEN基因表達前列腺模型中均可觀察到ORIC-101的療效。

ORIC公司正在開展ORIC-101聯合恩雜魯胺治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)的Ib期臨床研究（NCT04033328）。

ORIC-533: CD73抑制劑

CD73通過增加腺苷的產生介導免疫抑制和治療耐藥性。

RIC-533是一種高效、選擇性口服CD73抑制劑，臨床前研究顯示，與抗體和其他小分子CD73抑制劑相比，ORIC-533具有更高的效價強度。

無論在高或是低水平AMP（范圍：6μM-1mM）環境中，納摩爾濃度的ORIC-533能夠有效促進細胞毒性T細胞、IFNγ（γ-干擾素）、TNFα（腫瘤壞死因子α）增殖，與AB-680（Arcus公司開發的一款CD73抑制劑）或AZD4635(腺苷A2A受體拮抗劑)等相比有顯著差異。而腺苷受體A2A或A2A/B抑制劑僅能在低微摩爾AMP的情況下促進 T細胞功能。

ORIC公司預計將于2021年上半年提交ORIC-533的IND申請。

ORIC-944: PRC2抑制劑

多梳抑制復合物2(PRC2)與組蛋白3第27位賴氨酸（H3K27）的甲基化相關，H3K27的甲基化會導致抑癌基因的轉錄沉默，使得腫瘤細胞生長。抑制PRC2的組蛋白甲基轉移酶EZH2的活性可達到腫瘤抑制作用。由于核心亞基胚胎外胚層發育蛋白（EED）作為調解蛋白，對EZH2的活性具有增強作用，抑制EED也可達到抑制H3K27甲基化目的。

PRC2失調發生在多種實體瘤和惡性血液腫瘤中，并與轉移性前列腺癌患者預后不良有關。靶向組蛋白甲基轉移酶（EZH2）的第一代PRC2抑制劑已在多種癌癥中表現出臨床活性，但其藥理和ADME（藥代動）特性導致所需劑量較高，在臨床上僅能部分抑制靶標，并且由于受CYP酶影響，藥物間相互作用（DDI）較多。

與第一代PRC2抑制劑相比，ORIC-944是一種高效、高選擇性PRC2變構抑制劑，通過結合EED亞基改善藥物性能，具有潛在best-in-class性能。

此次會議公布重點包括：①ORIC-944即可抑制EED結合于H3K27me3肽，又可抑制PRC2復合物的甲基化活性。并且具有很高效能，對EED或PRC2半數有效劑量（ED50）為pM級別，對EZH2突變細胞半抑制濃度（IC50）為nM級別。

②不受或受CYP酶影響小。

③ORIC-944單藥治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）療效優于已獲批上市的EZH2抑制劑tazemetostat(他折司他)。

④藥代動力/藥效學研究表明ORIC-944對H3K27me3的調節作用具有劑量、濃度依賴性。

⑤ORIC-944單藥對恩雜魯胺耐藥AR-v7+前列腺癌異種移植22Rv1模型具有很強抑制活性。

ORIC公司預計將于2021年下半年提交ORIC-944治療前列腺癌的IND申請。

ORIC-114：EGFR/HER2外顯子20插入突變

EGFR/HER2外顯子20插入突變常見于NSCLC患者，在其他部位腫瘤也有發現，通常較其他類型EGFR突變預后更差，大約1/3的患者會發生中樞神經系統轉移。臨床需求遠未滿足。

ORIC-114是一種可透過血腦屏障、口服有效、不可逆抑制劑，能夠選擇性靶向EGFR和HER2，對20外顯子插入突變具有高效能。

與其他exon 20抑制劑相比，ORIC-114對EGFR家族具有更好的激酶選擇性。

每日口服1次ORIC-114，在多個EGFR外顯子20突變患者來源異種移植模型中觀察到顯著的腫瘤消退，并且未導致體重的嚴重減輕。

與其他靶向外顯子20插入突變的化合物相比，ORIC-114顯示出更高的腦暴露量，并且對顱內NSCLC EGFR突變模型抗腫瘤活性更高。

ORIC公司預計將于2021年下半年在韓國提交ORIC-114的CTA（臨床試驗）申請。