腫瘤免疫療法是利用人體免疫系統來對抗腫瘤的一種治療思路，產業界在近年成功開發了PD-1、CAR-T等劃時代的治療藥物。偶聯藥物則是將精準靶向和強力殺傷兩種治療需求整合在一起而設計開發的一種藥物形態，這種理念從源頭上講并不算特別新穎，但是偶聯藥物的開發在近兩年一片火熱也是不爭的事實。這背后既有FDA批準數款ADC新藥和制藥巨頭大舉殺入該領域催發的投資熱情，也有科學技術進步將創意變成現實的創新驅動。

在偶聯藥物領域，除了眾所周知的抗體偶聯藥物（antibody drug conjugates, ADCs）之外，大家對于小分子偶聯藥物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）或許也不陌生，另外也可能會對各種新興的眼花繚亂的偶聯技術概念有所耳聞，比如多肽偶聯藥物（PDC）、抗體片段偶聯藥物（FDC）、抗體免疫刺激偶聯藥物（ISAC）、抗體細胞偶聯藥物（ACC）、病毒樣藥物偶聯物（VDC）、抗體寡核苷酸偶聯物（AOC）、抗體生物聚合物偶聯物（ABC），讓人不得不感慨“萬物皆可偶聯”。今天，我們主要介紹另外一種藥物偶聯形式——放射性核素偶聯藥物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）。

大家對于RDC這個概念可能不太熟悉，但說到醫學影像、放射療法、氯化鐳等，可能就熟悉很多，RDC藥物其實就是這些診療手段或者治療形式的另外一種創新展現形式。RDC雖然不似ADC藥物那樣火熱，但其實已經有不少新藥開發成功案例，尤其是近幾年被FDA批準的RDC藥物呈現逐漸增多的趨勢，暗示著RDC賽道的藥物開發可能正在升溫。其中，(177镥)镥氧奧曲肽是FDA批準的第一個治療胃腸胰神經內分泌腫瘤的放射性藥物，2020年銷售額達到4.45億美元。最新獲得FDA批準的RDC藥物是加利福尼亞大學開發的68 Ga PSMA-11，這是第一個用于前列腺癌PSMA陽性病灶PET成像的藥物，適用于疑似前列腺癌轉移的患者，以及血清PSA升高疑似前列腺癌復發的患者。

FDA近5年批準的RDC藥物

何為RDC藥物？

廣義上來說，RDC藥物從偶聯藥物的形式上也可以劃分為抗體靶向的核素抗體偶聯藥物（Radionuclide Antibody Conjugates，RAC），以及基于小分子（包括多肽）的核素偶聯藥物。

RDC作為一種創新的藥物形式，既與ADC和SMDC有許多相似之處，也有截然不同的差異，一定程度上更像是ADC和SMDC的集成者。在藥物結構上，RDC主要由介導靶向定位作用的抗體或小分子（Ligand）、連接臂（Linker）、螯合物（ Chelator）和細胞毒/成像因子（放射性同位素， radioisotope）構成，這也是RDC和ADC與SMDC的相似之處。RDC與ADC和SMDC的最大差異是藥物載荷，RDC不再是小分子，而是放射性核素；使用不同的醫用核素，可以啟到顯像或治療的不同功能，部分核素兼備兩種能力。

來源：imagingprobes

由于放射性同位素的小尺寸（僅一個原子）導致放射性同位素的低穩定性和不可控性。因此，期望將放射性同位素綴合并固定到較大的功能實體，例如抗體，實現更好地控制。放射性標記的抗體（抗體-放射性同位素探針）能夠識別特定抗原并與之相互作用，以提供針對性的成像或對人體腫瘤細胞的特定損害。同時，對于實體瘤，使用小尺寸抗體（例如單結構域抗體或scFv）偶聯的放射性同位素探針，由于其小尺寸和良好的組織穿透能力，具有更高的優勢，可更清晰的顯示腫瘤并監測進展。

因此，眾多生物制藥公司開始開發單克隆抗體作為放射性核素的運載工具，用于各種癌癥的成像和治療。癌癥患者首先接受能夠對腫瘤體積成像的放射性核素抗體，通過使用單光子發射計算機斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）和/或正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）等形式，獲得一種或多種腫瘤組合圖像，這些技術也可以擴展到結合了PET（或SPECT）和計算機斷層掃描（computed tomography，CT）的混合成像系統，形成由伽馬射線和X射線（PET/CT）繪制的兩個圖像，從而實現更高的診斷效率和準確性。

概括而言，治療性RDC是運用抗體或小分子（包括多肽）的靶向作用來實現精確放療的目的，對腫瘤進行高劑量殺傷的同時降低對正常組織的輻射，從而減少副作用。診斷性RDC攜帶放射性核素，可以實現影像學功能，用于腫瘤的掃描、成像和診斷，滿足集核素治療診療于一體的臨床需求，近年來對用于PET診斷藥物的研制愈發火熱。

鑒于抗體偶聯藥物（ADC）相較于小分子偶聯藥物（SMDC）有更成熟的技術理論基礎，而且ADC和核素抗體偶聯藥物（RAC）也都有成功的上市藥物，因此本文主要通過對比ADC和RAC的異同來介紹放射性核素偶聯藥物（RDC）。如無特殊說明，下文所指的RDC藥物泛指核素抗體偶聯藥物（RAC）。

RDC藥物的組成

1. 靶向配體（Targeting ligand）

無論在ADC還是在RDC偶聯藥物中，靶向配體都是起到精準定位的作用，引導細胞毒或放射性核素到達靶標。因此，在抗體的選擇和使用上，不妨參考ADC藥物的優勢和要求。

RDC藥物的開發過程中，同樣也面臨著與ADC藥物相同的發展路徑和問題。早期的臨床研究中，RDC藥物未能對癌癥治療產生顯著影響，主要也是與單克隆抗體的鼠源性相關[1]，通過使用嵌合、人源化或完全人源的單克隆抗體，已經規避了利用鼠源抗體的局限性。由此，2003年，RDC藥物也隨著抗體藥物和ADC藥物的發展，在癌癥治療領域獲得了突破性進展，FDA先后批準碘[131I]托西莫單抗、替伊莫單抗上市。

2. Linker & chelator

RDC藥物由于載荷不再是小分子，而是放射性核素，因此，在Linker的選擇上與ADC和SMDC藥物有所不同。雖然，RDC藥物的抗體和放射性核素之間由Linker和螯合放射性核素基團（chelator）兩部分組成，但是，畢竟是作為將抗體和放射性核素連接在一起的基團，不妨作為整體來考慮。

參考資料[1]

在螯合物通過Linker與抗體鏈接的手段上，可以采用常規的反應性官能團共價結合的形式。N-羥基琥珀酰亞胺酯（NHS）、硫氰根（SCN）和酸酐是這種策略最常用的反應性親電子基團，可在堿性條件下（pH 7.2-9）與抗體上賴氨酸的ε-氨基反應。這種條件下，含NHS或SCN的螯合劑可輕松與抗體偶聯形成強共價鍵。螯合劑附著后，通過絡合過程進行放射性標記。但是，如果使用NHS或SCN進行化學偶聯反應，可能會導致缺乏位點的特異性和劑量控制，類似于ADC中的隨機偶聯和不精準DAR。

自發的螯合劑-抗體結合可降低對靶受體的親和力，不易形成最佳的藥代動力學特性。因此，迫切需要開發更理想的化學選擇方法將螯合劑與抗體結合。

通常，將放射性元素螯合至抗體需要借助螯合劑（Chelator）。131I、123I等非金屬元素的核素可通過共價鍵結合到單克隆抗體的酪氨酸殘基或小分子上，金屬核素則需要通過以DOTA、DTPA為代表的大環和酸性分子螯合劑偶聯。

參考文獻[3]

3. 有效載荷/成像因子

RDC藥物作為一種腫瘤放射免疫治療（RIT），藥物最佳的放射性核素選擇取決于具體的應用場景。

放射性同位素（也稱放射性核素）是具有過多能量的原子，原子核能自發地發射出粒子或射線，釋放出一定的能量，同時質子數或中子數發生變化，并轉變成另一種元素的原子核。元素的這種特性叫放射性，這樣的過程叫放射性衰變，衰變主要包括α衰變、β衰變、電子俘獲和同質異能γ躍遷。衰變是一個隨機過程在單個原子水平上發生，并且無法預測一個特定的原子。放射性同位素可以天然存在，也可以人工制備。盡管低水平的自然暴露于放射性同位素是無害的，但長期的暴露于較高水平的放射性同位素對包括人類在內的活生物體均有害。

因此，考慮到放射性核素的物理性質和可用性、螯合方法、成像的可能性以及患者的安全性和腫瘤治療目的，大多數放射免疫療法臨床開發計劃都涉及使用β衰變放射性核素。另一方面，各種研究表明，用于靶向治療的理想放射性核素必須具有以下基本特征[1]：

• 放射性核素發出的能量應低于40 keV；
• 光子與電子的發射比不應超過2 units；
• 放射性核素的理想半衰期應在30 min~10 days；
• 為了產生“醫學”放射性核素，子代放射性核素必須穩定且半衰期大于60 days。

RDC作用機制

在作用機制上，雖然RDC與ADC和SMDC攜帶的“載荷”不同，但RDC與ADC藥物常用微管毒素（MMAE、MMAF、DM1 DM4）和DNA損傷毒素載荷所達到的目的類似，都是造成細胞損傷累積干擾細胞周期正常運轉。眾所周知，放射性射線所產生的能量可破壞細胞的染色體，使細胞停止生長，從而消滅快速分裂和生長的癌細胞。

參考文獻[1]

基于對放射療法的認知，可以預見，RDC藥物也將與多種抗腫瘤機制藥物，如PD-1、CDK4/6、PARP等，可能存在機制協同的抗腫瘤作用。

全球RDC藥物管線分析

雖然成功上市的RDC藥物沒有ADC多，市場銷售業績也沒有ADC藥物的輝煌，但是已經有新藥成功開發上市，這相較于小分子偶聯藥物（SMDC）而言無疑已經算是成功典范；此外，RDC藥物的靶點多樣性雖然不能與ADC比肩，但是較SMDC已然豐富很多。因此，RDC藥物還是有比較好的競爭力和潛力。

全球獲批的放射性核素偶聯藥物極少，而且處于臨床研究的項目也較為稀缺。從靶點上看，RDC藥物以靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的項目最多，在ADC藥物中較受歡迎的Her2靶標，RDC藥物也有涉及。在適應癥上，RDC藥物與ADC藥物相同，也是主要集中在腫瘤領域。不過，RDC藥物在診斷（成像）領域上市的藥物更多，體現了與ADC和SMDC的差異，也正說明了RDC藥物的雙重功能。

RDC藥物的商業價值得到制藥巨頭的認可。2017年諾華以39億美金收購 Advanced Accelerator Applications獲得其放射性偶聯藥物 Lutathera（177Lu與長效增長素抑制激素類似物octreotate的偶聯物），用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤，這款藥物在2020年為諾華帶超過4.45億美元的收入；諾華在2018年10月又以21億美元收購Endocyte，獲得其小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。

諾華在2018年10月又以21億美元收購Endocyte，獲得其小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。3月23日諾華公布Ⅲ期試驗VISION（NCT03511664）研究結果，在治療PSMA+轉移性去勢抵抗前列腺癌患者中，177Lu-PSMA-617 vs. BSC（最佳標準護理）顯著改善了總生存期（OS）和放射學無進展生存期（rPFS），達到主要終點，預計于今年向FDA和EU遞交其上市申請。

另一制藥巨頭拜耳也對RDC藥物進行了布局。在其公開的管線中，腫瘤臨床早期的在研產品共計11款（不含上市藥物的新適應癥研究），RDC藥物便占據了4席，足見拜耳對RDC藥物的重視。拜耳RDC藥物的靶標主要涉及Her2、CD20、CD22、MSLN，適應癥也涵蓋了血液瘤和實體瘤。

由于RDC藥物尚未得到廣泛關注，加上技術難度和政策壁壘，國內布局企業十分少見。遠大醫藥在2020年11月與澳大利亞RDC藥物研發公司Telix簽訂合作協議，一舉獲得多款具備First in Class潛力的腫瘤診斷（TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx）和治療（TLX591、TLX250、TLX101）的全球創新型RDC產品在大中華區（包括香港、澳門、臺灣）的獨家商業化權益，是國內布局治療+診斷性RDC藥物最多的企業。其中，TLX250-CDx還被FDA授予了突破性療法資格，已經向FDA和澳大利亞治療商品管理局（TGA）提交上市申請，并獲得TGA優先審評。

在放射性藥物布局方面，除了RDC藥物，遠大醫藥之前還曾于2018年收購澳大利亞SirtexMedical公司，獲得了全球唯一一款被FDA正式批準的放射性微球產品釔[90Y]樹脂微球，相當于借此獲得了一個核放射科學治療性產品研發和市場化銷售的國際性平臺，這也是其繼續投資布局RDC藥物的基礎。遠大醫藥已于 2020年11月26日在中國提交了釔[90Y]樹脂微球的上市申請。

小結

相較于熱門靶標漸顯擁擠的ADC藥物，RDC藥物為我們提供了另外一種形式。RDC藥物的治療潛力仍然有待挖掘，其在機制藥物上可以與多種抗腫瘤藥物協同，如小分子細胞周期抑制劑（CDK4/6、PARP、Wee1），因此也存在聯合治療增效的可能。隨著國際制藥巨頭的加入和產品布局，RDC藥物有望成為新的高速發展賽道。

參考資料

[1]Radionuclide Antibody-Conjugates, a Targeted Therapy Towards Cancer, Current Radiopharmaceuticals, 2013, 6, 57-71

[2] Application of Radionuclides and Antibody-Drug Conjugates to Target Cancer，http://dx.doi.org/10.17140/CSMMOJ-1-102

[3] Current outlook on radionuclide deliverysystems: from design consideration to translation into clinics, Peltek et al. J Nanobiotechnol (2019) 17:90