2017年，諾華自主研發的CAR-T細胞療法Kymriah獲得FDA批準用于治療急性淋巴細胞白血??；同年8月，美國FDA又批準了Kite Pharma的細胞療法Yescarta用于治療大B細胞淋巴瘤。自此，CAR-T細胞治療對血液瘤的治愈有了臨床印證，以細胞免疫治療癌癥從此開啟了加速時代。

眼下，已經有部分血液瘤患者可以從CAR-T細胞療法中得到解脫，然而血液瘤其實僅占癌癥組成的10%，剩余90%的癌癥患者都為實體瘤，實體瘤是指那些有形腫塊的腫瘤，例如肺癌、結腸癌、乳腺癌等。這些腫瘤由于特定聚集于某些病發部位，形成了特殊的微環境，讓免疫細胞難以抵達或者難以識別，這就讓新型的CAR-T細胞療法在實體瘤面前也略顯束手無策。

這些周圍組織中沒有或者只有很少免疫細胞的腫瘤因為其缺乏免疫原性，被學術界形象地稱之為“冷腫瘤”；與之相反，那些具備免疫原性能夠被免疫細胞精準識別的腫瘤則被稱之為“熱腫瘤”?！袄淠[瘤就像是一座被護城河環繞的城堡，被護城河阻攔的T細胞難以攻擊城堡，而城堡內的T細胞又很少，因此檢查點抑制劑的療效可能不及對抗熱腫瘤的療效。”這是著名免疫學家Laurie H. Glimcher博士在解釋傳統免疫療法為何難以攻克冷腫瘤時說道。

不過同樣在2017年，上海一家生物技術公司成立，這家公司面向的正是傳統免疫療法難以攻克的實體瘤領域，它就是上海鑫灣生物科技有限公司（簡稱：鑫灣生物）。早在2017年前，鑫灣生物創世團隊就早早對實體瘤進行了數年的科學研究，嘗試通過腫瘤微環境激活殺傷的技術，把“冷腫瘤”激活成“熱腫瘤”，而這項科研成果也同樣是在2017年以企業的形式進入了產業化研發階段。

專業醫學出生，鑫灣生物初創團隊匯集頂尖免疫學專家

鑫灣生物創始人徐建青是復旦大學特聘教授/研究員、國際知名免疫學家，徐建青教授從本科直至博士后一直專精于醫學研究，曾任美國遺傳與人類疾病研究所資深研究助理、中國疾病預防控制中心艾滋病預防控制中心副研究員。

鑫灣生物創始人 徐建青教授

1997年，徐建青教授在美國遺傳與人類疾病研究所從事了3年的博士后研究，隨后又成為該研究院資深研究助理從事了3年工作；2004年，徐建青教授回國后，陸續從事了8年的醫學相關工作。

從科研到臨床，徐建青教授在醫學領域都積累了豐富的經驗，讓他能夠敏銳地洞察到臨床真正的需求，“醫學需要的是能夠解決實際應用問題的科學技術與產品服務，所以我們學醫人的最終目標都是解決根本的疾病問題?！毙旖ㄇ嘟淌谡f道。由于純正醫學的出身，也讓徐建青教授更能理解疾病背后的發病機理與特征，對疾病的深入理解讓他相對于非科班出身的創業者更具優勢，而在中美兩國科學界、產業界的深耕也讓徐建青教授積累了更多的人脈與更廣的眼界。

2012年開始，徐建青教授團隊開始進行一些腫瘤免疫學/腫瘤微環境的應用研究，這一做便是5年，而作為免疫學專家的徐建青教授自然也知曉細胞免疫學對治愈癌癥的社會價值，“如果想要我們的研究讓更多人真正受益，那么我認為創辦企業進入產業化研發是必經之路?！毙旖ㄇ嘟淌诟嬖V動脈網。隨著國家對腫瘤細胞治療產業越來越重視，徐建青教授團隊也在2017年這個細胞治療元年完成了首次創業團隊“鑫灣生物”的組建。

鑫灣生物首席技術官宋瑞江博士曾是美國FDA科研審藥人，全球腫瘤免疫治療/抗體治療專家，其參與研發的專利產品已進入臨床Ⅲ期試驗。除了專業的硬實力創世團隊，鑫灣生物的專家顧問也同樣大牛云集。

實體瘤的三大難：傳統細胞療法為何難以攻克實體瘤？

我們都知道，細胞免疫療法主要利用人類機體內自然存在的免疫細胞，以人為“賦能”的方式使其能夠精準識別腫瘤細胞進行殺傷，從而達到治療癌癥的效果。而這在其中，能夠讓免疫細胞精準識別腫瘤的關鍵便是腫瘤細胞表面的特異性靶點，免疫細胞探頭與腫瘤細胞靶點特異性識別后讓癌細胞無所遁形。

然而這樣的抗癌機理似乎只對分散于周身的血液瘤更有作用，對于盤踞在一處的實體瘤顯得有心無力。徐建青教授解釋道，用免疫細胞療法治療實體瘤效果不佳的原因主要有三方面：

其一，實體瘤缺少完全特異性的靶標，其表面靶標往往與正常組織的靶標有所交叉，也就意味著針對這類靶標進行藥物開發的細胞療法會對正常表達此靶標的正常組織細胞進行殺傷，從而引發副作用，其安全性有待商榷；同時，免疫細胞也會在腫瘤外圍而非腫瘤內消耗了大部分力量。

其二，實體瘤由于是大量腫瘤細胞聚集所在，從而形成了能夠抑制免疫細胞發揮作用的特殊微環境，這些缺氧、微酸以及多重負調機制的微環境為實體瘤抵抗免疫細胞攻擊筑建起了一條“護城河”；

其三，免疫細胞進入實體瘤是需要經過一些歸巢屏障的，導致能夠進入實體瘤內部的免疫細胞非常有限。

正是基于這三點，成為了免疫細胞療法難以攻克實體瘤的原因所在。徐建青教授介紹，鑫灣生物專門針對這三大痛點，分別進行了相應的策略布局。

鑫灣生物的策略：首創腫瘤微環境缺氧激活技術

徐建青教授向動脈網介紹了鑫灣生物的治療實體瘤的幾種策略：一方面，因為了解到腫瘤特殊的微環境屬性——缺氧，這是與正常組織的一個顯著區別，那么鑫灣生物便嘗試讓攻擊實體瘤靶點的免疫細胞只在缺氧環境下進行攻擊，有氧條件下不對具備該靶標的細胞進行殺傷。這便保證了細胞免疫療法不會誤殺到處于有氧狀態下卻具備同樣靶標的正常細胞，徹底避免了交叉靶標可能引發的藥物安全性問題。

目前，鑫灣生物已經有部分臨床前研究數據證明了這種抗癌策略的安全性。

另一方面，鑫灣生物從拮抗腫瘤微環境的角度入手，通過給免疫細胞加入特殊的共激活信號，使其具備抵御腫瘤微環境抑制的作用。徐建青教授補充道，鑫灣還研發了與溶瘤病毒的抗癌機理類似但又顯著不同的一類技術，即T細胞增效病毒，該技術是基于腺病毒與痘苗病毒載體研發的、且只在腫瘤環境中而非正常組織中進行復制、殺傷以及誘導T細胞歸巢的作用，從而實現“冷”腫瘤向“熱”腫瘤轉變。

這兩方面的抗癌策略是相輔相成、共同作用的，可以讓免疫原性低的“冷”腫瘤“熱”起來。而這種腫瘤微環境缺氧激活的技術從理論上說可以對所有缺氧微環境的實體瘤都起到殺傷作用，從而達到一種精準廣譜免疫治療的效果。

目前，鑫灣生物基于以上抗癌策略已經搭建了三條核心臨床管線，其中基于高特異性腫瘤靶向導航細胞免疫治療技術——CD16+免疫細胞連接抗體類導航分子，親和力增強型抗體類靶向分子實現腫瘤精準靶向和高效殺傷的策略進展最快，預計在2021年完成IND。

早期技術轉讓成功，高特異性免疫細胞治療技術臨床效果顯著

2015年，徐建青教授研發團隊自主研發的iNKT細胞聯合治療技術產品實現授權轉讓，目前該技術產品已經在美國啟動 Ib期臨床研究，晚期腫瘤患者緩解率可達60%。

2017年，鑫灣生物成立后開展了首個細胞治療技術-鑫灣高特異性導航分子細胞免疫治療技術的研發，2019年該技術開展了針對CD20靶向治療彌漫大B淋巴瘤癌患者的非注冊臨床試驗，其結果表明經過XW1001（CD16+免疫細胞連接CD20抗體類導航分子）治療后，腫瘤體積明顯縮小，技術優勢得以充分驗證，目前該技術正在開展針對完全肝癌患者的非注冊臨床研究。

XW1001彌漫大B淋巴瘤癌患者非注冊臨床部分結果

而關于未來，徐建青教授表示公司將會一直堅持高端技術研發，到后期產品逐步走向市場時也會注重下游市場的布局，例如建設一些區域性的細胞制備中心；而眼下公司也正計劃在中國和墨爾本兩地同步開展臨床試驗，同時也啟動了新一輪的A輪融資計劃，以加快臨床管線IND申報。