這是健識研報04號

文 | 張鈴 編 | 錦瑟

白菜價的時代還有多遠？

2019年北京深秋的一天，醫保談判現場大門外，很多人在冷風中探頭張望著。下午四點，兩名輝瑞的藥企代表走了出來，臉上掛著笑容，其中一個朝著人群比了一個“V”的手勢。

這天是11月13日，醫保談判的第三天。輝瑞有包括乳腺癌重磅藥物“愛博新”在內的三款藥物進行談判。兩位代表的興奮狀態，和那些一走出大門就跟同事抱怨“一個都不能答應！我們接受不了”的跨國藥企代表們截然不同。

半個月后結果出爐，讓人大失所望：“愛博新”沒有進醫保！

第二年，“愛博新”還是沒有進醫保。

輝瑞有理由傲嬌。“愛博新”是一款CDK4/6抑制劑，用于治療HR+/HER2-晚期乳腺癌，2015年在美國上市，2018年通過快速審批通道在中國上市。上市以來，“愛博新”長期獨占全球CDK4/6抑制劑的市場，可以說沒有對手。

輝瑞選擇連續兩次不進價格談判，不少患者只能企盼下一次國談。因為“愛博新”的價格相當高：月治療費用在3萬元左右，即使算上慈善贈藥，月治療費用也高達1.7萬元左右。

讓人詫異的是，2021年年初，輝瑞“做了一個違背慣例的決定”：主動下調了“愛博新”的價格，月治療費用從29799元降至13667元，降價幅度為54%。

薄了國家醫保局的面子，輝瑞卻無法忽視來自市場的挑戰：2020年底的CDK4/6抑制劑市場已經遠遠不是2018年可比，獨孤求敗的時代過去了，腹背受敵的群雄逐鹿時代來了。

CDK4/6靶點風云

獨孤求敗是怎樣煉成的？

CDK全稱叫做“細胞周期蛋白依賴激酶”，2001年，哈特韋爾、納斯和亨特三位科學家因為發現了CDK，獲得了當年的諾貝爾生理學或醫學獎。

癌細胞也是細胞，只不過能不斷分裂復制，即“細胞周期失調”?？刂萍毎麖撵o止期到生長增殖期，需要有一些特定蛋白質，也就是周期蛋白。而周期蛋白要想發揮作用，需要CDK與之結合。

目前科學家至少發現了11種CDK，其中癌細胞分裂最關鍵的一步，所需的CDK是4號和6號。抑制這兩種激酶，等于卡住了癌細胞復制所需的原料，自然也就能控制腫瘤生長。

輝瑞是最早在CDK4/6上進行研究的企業之一。目前全球能檢索到的與“愛博新”有關的專利，最早是在2003年。2004年，輝瑞就在中國申請愛博新化合物的基礎專利，開始CDK4/6靶點的在華布局。

2007年的一天，加州大學研究員芬恩和同事發現，研發管線中的“愛博新”對乳腺癌細胞、尤其是ER+癌細胞有良好的活性，從此開始了這款藥物針對乳腺癌的臨床研究。

乳腺癌是全球第一大癌。據世界衛生組織統計，2020年，全球乳腺癌新發病例高達226萬例，超過了第二大癌癥——肺癌的220萬例。在中國，2020年42萬例的乳腺癌新發病例占據了女性新發癌癥病例數的五分之一，位居女性高發癌癥首位。2020年有12萬女性因乳腺癌死亡。

理論上說，HR+型乳腺癌可以通過使用氟維司群、阿那曲唑等藥物進行內分泌治療，但容易出現耐藥現象。

如果用CDK4/6抑制劑與內分泌治療聯合進行，情況就會大為改善。輝瑞曾對外公開數據，對比傳統治療方案，“愛博新”可將患者無進展生存時間由14.5個月延長至27.6個月，死亡風險降低48%。

可以說，CDK4/6抑制劑的確改變了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療結局，可以有效克服或延遲內分泌抵抗的出現，為患者爭取更長的生存時間。

HR+型（即ER和/或PR+）乳腺癌占所有乳腺癌中的三分之二左右，因此“愛博新”面對的潛在患者群體十分龐大。輝瑞開發全球首個CDK4/6抑制劑，的確是一步好棋。

• 2013年，“愛博新”被FDA核準為治療晚期乳腺癌的突破性新藥；
• 2015年，FDA以快速審批程序批準“愛博新”上市，用于治療晚期乳腺癌；
• 2018年，“愛博新”在中國被列入《第一批臨床急需境外新藥》；
• 2018年7月31日，“愛博新”通過加速審批，獲得中國國家藥監局批準上市。

在2018年進入中國之前，輝瑞已經用三年時間，將“愛博新”賣到了全球86個國家。但是，CDK4/6靶點的研究并非輝瑞的專利，其他制藥企業也在積極跟上。

禮來、諾華加入賽道

一超多強格局初成

就在輝瑞積極推進“愛博新”面世的日子，另外兩家制藥巨頭諾華和禮來先后看中了這個潛在的熱門靶點。

2017年3月，諾華的瑞博西林成為第二款經FDA批準上市的CDK4/6抑制劑，商品名為“Kisqali”。

和“愛博新”一樣，“瑞博西林”也被FDA認定為突破性療法。2017年6月，“瑞博西林”在歐盟獲批，在28個成員國上市，聯合芳香化酶抑制劑，用于絕經后女性激素局部晚期或轉移性乳腺癌的一線治療。

緊接著，2017年9月，禮來的“唯擇”成為第三款經FDA批準上市的CDK4/6抑制劑，并在上市后的第三年2019年銷量反超諾華同款產品。“唯擇”可用于治療化療/荷爾蒙療法后轉移患者，也可與氟維司群聯合用于荷爾蒙療法后進展患者。

在毒副作用方面，輝瑞、禮來、諾華的三款藥比較類似，多為靶向相關毒性，如中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、疲勞、腹瀉等，幾乎沒有嚴重不良反應。

不過在2019年9月，FDA警示“愛博新”、“瑞博西林”和“唯擇”，認為其可能導致罕見但嚴重的肺部炎癥。此后，所有CDK4/6抑制劑的處方信息和患者包裝插頁上，都必須寫上此類風險的警示信息。

進入2021年2月，全球第四款CDK4/6抑制劑、G1 Therapeutics公司開發的“Cosela”也獲得了FDA批準，用于預防擴散期小細胞肺癌成人患者因鉑類/依托泊苷方案或拓撲替康方案化學治療導致的骨髓抑制，成為首個用于化療的骨髓保護劑。

G1公司將CDK4/6抑制劑用于骨髓保護，可以說相當機智。在幾家跨國制藥巨頭的戰場上，G1要正面瞄準乳腺癌會平添很多難度。初次亮相后，G1也在計劃推出自家的第二款CDK4/6抑制劑“Lerociclib”。

2020年6月和8月，G1公司先后與嘉和生物、先聲藥業簽署獨家許可協議，嘉和生物在亞太地區（日本除外）獲得了“lerociclib”的開發和商業化權益，先聲藥業獲得了“Cosela”在大中華地區的開發和商業化權益。

至此，研制出CDK4/6抑制劑的跨國藥企達到四家，真正進入了一超多強的時代。

CDK4/6市場風云

輝瑞依然占據主流

被兩個強大的對手先后攻破防線后，輝瑞竟不太著急。

畢竟在包括中國在內的一些重要市場，諾華和禮來暫時還沒能“登堂入室”，輝瑞還沒遇到太大的威脅。即使在全球范圍來看，輝瑞的表現也非常出色。禮來、諾華上市時間稍晚，搶占市場需要時間。因此“愛博新”的銷量增速驚人，一步步成長為“超級重磅炸彈”。

2015甫一上市，“愛博新”就賣了7.23億美元；2016年，“愛博新”銷量翻了三倍左右，突破了20億美元大關；2017年，“愛博新”越過30億美元門檻；2018年，“愛博新”賣了超過40億。

2019年，全球CDK4/6抑制劑銷售額高達60.21億美元，其中“愛博新”賣了49.61億美元，占據八成以上的CDK4/6抑制劑市場份額。

要知道，2019年輝瑞的總營收已經在下滑，全年收入517億美元，同比下降4%?！皭鄄┬隆睅缀跽紦x瑞營業額的10%，而且銷售收入同比增長超過20%。

2020年，全球CDK4/6抑制劑銷售額繼續高漲，達到69.92億美元，“愛博新”賣了53.92億美元，市場份額略有縮減，但仍然有77%左右。

縮減的市場份額，來自于禮來和諾華的加速沖刺。2020年，諾華的瑞博西利從上一年的4.8億美元銷售額躍升至6.87億美元，增幅為45%；禮來則從5.8億美元銷售額，躍升至9.13億美元，增幅為57%，成為禮來業績增長的主要驅動藥物之一。

不過在中國，輝瑞沒有對手：禮來的“唯擇”要到2020年底才獲批，諾華的同靶點藥物還沒獲批，本土仿制藥和原研藥也還沒實際的影子，“愛博新”獨樹一幟，被業內認為是輝瑞在中國的王牌產品。

根據醫藥市場調研機構EvaluatePharma預測，“愛博新”的全球銷售額將在2024年達到91.28億美元，在腫瘤藥物銷售中位列前五。屆時，加上其他的幾款競品，CDK4/ 6抑制劑突破百億美元市場大關，是非常樂觀的。

禮來、齊魯制藥內外夾擊

輝瑞還有多久的好日子？

但是，輝瑞的好日子沒過多久。

就在2019年“愛博新”與醫保目錄失之交臂的時候，有業內人士撰文預測，想讓“愛博新”降價，需要三個外力：國產仿制藥上市；“愛博新”納入集采談判；輝瑞感受到市場競爭，主動降價以壓縮競爭者利潤。

這個預測在一年后變成了現實。2020年12月，齊魯制藥的首仿藥哌柏西利膠囊獲批上市，適應癥為一線聯合芳香化酶抑制劑治療絕經后女性HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌。另外，齊魯制藥的仿制藥也已在美國獲得臨時性批準，將于藥品專利期到期后正式在美國上市。

同一個月，禮來的“唯擇”也進入了中國市場，成為中國第2家批準上市的CDK4/6產品，用于HR+HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌。除了晚期乳腺癌，“唯擇”在中國進行臨床試驗的適應癥還包括早期乳腺癌和非小細胞肺癌。

輝瑞隨后便選擇大幅調低“愛博新”的價格。業內人士普遍認為，讓一貫傲嬌的輝瑞，選擇自降身價的原因，正與兩家藥企的“夾擊”有關。

事實上，這兩家藥企一前一后，一內一外，給輝瑞帶來的壓力是不一樣的。“愛博新”專利將在2023年到期，距今還有兩年時間。齊魯制藥的仿制藥目前還不能上市賣錢的，但禮來卻是的的確確的威脅。

在國際市場上，輝瑞也是擔心禮來。就在輝瑞在兩項早期乳腺癌中接連失利的時候，禮來開始發力，向“愛博新”發起攻勢。2020年，“唯擇”的全球銷售額達到9.13億美元，增長57%。

“唯擇”在一線治療和二線治療同時獲批，一線治療為“與芳香化酶抑制劑聯合使用作為絕經后女性患者的初始內分泌治療”，二線治療為“與氟維司群聯合用于既往曾接受內分泌治療后出現疾病進展的患者”。

相比“愛博新”，“唯擇”能夠用于早期乳腺癌患者，同是進口原研藥，有業內人士甚至認為，“唯擇”在降低早期乳腺癌復發風險方面的良好表現，“愛博新”處于相對劣勢。

2021年3月，“唯擇”在中國正式面市。禮來必然會在市場推廣上發力，預計2021上半年會向全國的公立醫院鋪貨。雖然輝瑞有穩固的使用群體，但若禮來將價格放低，輝瑞就不免被動。

諾華進入中國也是遲早的事。2019年11月18日，諾華就在中國提交了CDK4/ 6抑制劑瑞博西林的上市申請。

對手劍拔弩張，輝瑞在降價之外，還讓“愛博新”登陸了各大電商平臺和零售市場。這種前衛的做法表明，輝瑞希望趕在競品上市、形成勢力之前，提前擴大市場覆蓋量。

2016年6月，時任輝瑞中國區總裁吳曉濱曾公開表示：“如果有降價空間，輝瑞中國一定會降，但是不希望在醫藥產業打價格戰?！?/span>輝瑞不是不降價，只是挨到最后一刻才不得不降價。

CDK4/6靶點競逐賽

一大堆中國對手在磨刀

據健識局統計，目前，全球至少有20款在研CDK4/6抑制劑。中國藥企已經涌入了超過十家，包括恒瑞的SHR6390、軒竹醫藥的吡羅西尼、益方生物的D-0216、貝達的BPI-16350、正大天晴的TQB3616等。

輝瑞也是不能再等了，因為埋頭“練功”的藥企多如過江之鯽，CDK4/6抑制劑競爭早已進入了白熱化。

統計顯示，國內在研項目中，至少有4款改造自“愛博新”，2款改造自“瑞博西林”，4款改造自“唯擇”。

在研發進展上，本土創新藥企領頭羊恒瑞跑得最快，已到臨床3期，適應癥為聯合內分泌治療在 HR-、HER2+女性乳腺癌的輔助治療，以及黑色素瘤、晚期實體瘤。

2020年12月，恒瑞公告顯示，SHR6390 III期臨床主要研究終點達到方案預設的優效標準，適應癥為聯合氟維司群治療HR+/HER2-經內分泌治療后疾病進展局部晚期或晚期乳腺癌。

除了恒瑞以外，其他各家的CDK4/6抑制劑還處于I期臨床階段，看起來距離上市還有一段不短的路要走。

不過，在未來，CDK4/6抑制劑還有一些等待解決的問題：

除了原研，還有仿制。2020年，仿制“愛博新”的國內藥企就超過了19 家，包括先聲藥業、齊魯制藥、奧賽康、豪森藥業、科倫藥業、正大天晴、山香藥業等企業, 大多數已完成BE試驗。

其中，豪森藥業和先聲藥業的仿制藥上市申請已獲CDE受理，齊魯制藥的仿制藥更是已在不久前獲批上市。

業內普遍認為，“愛博新”和“唯擇”之后，諾華的“瑞博西林”和恒瑞的相關藥物，將會成為第三、第四款在中國上市的藥物。

進入2021年，帶頭大哥輝瑞已經降價了，其他各家將會如何呢？CDK4/6抑制劑會迎來白菜價的時代嗎？每年，都有數百萬新增的乳腺癌患者，在用生命等待答案。

#癌癥##向癌癥說不#

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兩周后，敬請期待健識研報05號